白血病幹細胞の不均一性を誘導する自律的サイトカインシグナルを標的とした治療開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08415
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 横田 貴史 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (60403200)
• 研究分担者: 上田 智朗 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60747517) ; 新開 泰宏 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (70791614)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / 幹細胞

研究実績の概要

申請者らは、独自の研究で見出した造血幹細胞表面抗原Endothelial cell-selective adhesion molecule (ESAM)の発現様式を指標として、ヒト急性骨髄性白血病の腫瘍幹細胞の解析を行ってきた。昨年までの研究で、ヒト急性骨髄性白血病の幹細胞は分子遺伝子学的に均一な集団ではなく、不均一で可塑性を持つ集団であることを示し、さらに不均一性・可塑性を誘導する分子機序として、自律的なTGFbサイトカインシグナルが関与していることを見出し論文報告した。本年の研究では、ヒト急性骨髄性白血病の腫瘍幹細胞に発現する表面抗原の本質的な機能の解析に立ち返り、赤芽球・巨核球系腫瘍細胞に高発現するESAMと、骨髄単球性白血病の表面抗原として新たに着目しているMembrane-spanning 4-domains, subfamily A member 3 (Ms4a3)について解析を行った。方法として、これらの表面抗原の細胞内領域に着目し、会合蛋白の探索を通じて、腫瘍細胞にどのような特性を与えるのかを明らかにすることを試みた。ESAMに関しては、Rho-GTPaseシグナルに関与する蛋白群やClathrinを介した細胞内輸送に関わる蛋白群が認められた。ESAMの細胞外領域が何らかの情報を受け取り、細胞の運動や極性を制御する一方、細胞内の分子輸送系にも関与していることが推測された。MS4A3に関しては、mTORシグナルに関与する蛋白群やRIG-Iを介した免疫・炎症に関わる蛋白群が多く認められ、パスウェイ解析でも細胞内で代謝系の調節に関与している可能性が示唆された。ESAM・MS4A3共に、白血病幹細胞集団の中で増殖能力の高い活性化した集団に高発現していることから、今回得られた知見をもとに、活動性の高い腫瘍細胞の増殖を効率よく抑制する方法の開発に繋げていく方針である。

研究成果

• [雑誌論文] A treatment strategy to mitigate the adverse effect of pretransplant mogamulizumab on post‐transplant clinical outcome in patients with aggressive ATL (2024)
  • 著者名/発表者名: Fuji Shigeo、Yuda Sayako、Tada Yuma、Kano Mitsuki、Sanda Kazuhiro、Fujishita Keigo、Terakawa Takuya、Shingai Yasuhiro、Kasahara Hidenori、Yokota Takafumi、Ishikawa Jun
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 204 ページ: e25-e27
  • DOI: 10.1111/bjh.19231
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single‐institution pre-post comparison of subcutaneous immunoglobulin replacement therapy in allogeneic haematopoietic cell transplantation recipients (2024)
  • 著者名/発表者名: Suga Makiko、Fuji Shigeo、Tada Yuma、Tsutsumi Kazuhito、Kida Shuhei、Shibata Kumi、Nakata Ryo、Shingai Yasuhiro、Yuda Sayako、Yokota Takafumi、Ishikawa Jun
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 204 ページ: 260-267
  • DOI: 10.1111/bjh.19203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gilteritinib in peritransplant period for relapsed or refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia: A case report of three patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Mima F, Fuji S, Shibata K, Kida S, Tsutsumi K, Tada Y, Shingai Y, Yuda S, Yokota T, Ishikawa J
  • 雑誌名: BLOOD CELL THERAPY / The official journal of APBMT 巻: 6 ページ: 77-79
  • DOI: 10.31547/bct-2023-003
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of severe oral mucosal GVHD induced by heterologous SARS-CoV-2 vaccination after cord blood transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Sanda K, Fuji S, Satomi H, Kitamura M, Nishimura N, Tada Y, Shingai Y, Yuda S, Yokota T, Ishikawa J
  • 雑誌名: BLOOD CELL THERAPY / The official journal of APBMT 巻: 6 ページ: 49-53
  • DOI: 10.31547/bct-2022-019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Bridging to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation by Azacitidine and Venetoclax in a Case of Acute Myeloid Leukemia With t(3;3)(q21.3;q26.2) Developed Early After Orthotopic Heart Transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueda Tomoaki、Fujita Jiro、Akazawa Yasuhiro、Kawamura Ai、Matsui Takahiro、Hino Akihisa、Kusakabe Shinsuke、Sudo Takao、Fukushima Kentaro、Yokota Takafumi、Miyagawa Shigeru、Sakata Yasushi、Hosen Naoki
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 55 ページ: 711-714
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.02.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged gut microbial alterations in post‐transplant survivors of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Hino Akihisa、Fukushima Kentaro、Kusakabe Shinsuke、Ueda Tomoaki、Sudo Takao、Fujita Jiro、Motooka Daisuke、Takeda Aya K.、Shinozaki Natsuko O.、Watanabe Satoshi、Yokota Takafumi、Shibayama Hirohiko、Nakamura Shota、Hosen Naoki
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 201 ページ: 725-737
  • DOI: 10.1111/bjh.18574
  • 査読あり
• [学会発表] 変異胚性幹細胞より同定した 新規遺伝子Ahedの機能と造血器腫瘍との関連 (2024)
  • 著者名/発表者名: 中井 りつこ , 横田 貴史 , 数藤 孝雄 , 竹田 潤二, 保仙 直毅
  • 学会等名: 第28回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] A new gene Ahed plays essential roles in hematopoiesis through RNA-splicing (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakai R, Yokota T, Tokunaga M, Takaishi M, Sudo T, Shi H, Yasumizu Y, Okuzaki D, Kokubu C, Tanaka S, Takaoka K, Yamanishi A, Yoshida J, Watanabe H, Kondoh G, Horie K, Hosen N, Sano S, Takeda J
  • 学会等名: 第８５回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] THE LONG-TERM STRUCTURAL CHANGE OF THE GUT MICROBIOTA TRIGGERED BY ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION (2023)
  • 著者名/発表者名: Hino A, Fukushima K, Kusakabe S, Ueda T, Sudo T, Fujita J, Motooka D, Yokota T, Shibayama H, Nakamura S, Hosen N
  • 学会等名: European Hematology Association (EHA) 2023
• [学会発表] A NEW GENE AHED PLAYS ESSENTIAL ROLES IN HEMATOPOIESIS THROUGH RNA-SPLICING (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakai R, Yokota T, Tokunaga M,Takaishi M,Sudo T, Shi H, Yasumizu Y, Okuzaki D, Kokubu C,Tanaka S, Takaoka K, Yamanish Ai, Yoshida J, Watanabe H,Kondoh G,Horie K, Hosen N, Sano S, Takeda J
  • 学会等名: European Hematology Association (EHA) 2023
• [学会発表] A novel therapeutic strategy for mitochondrial Leigh Syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakai R, Shi H, Ohta H, Tsai R, Suganuma M, Borcherding N, Brestoff JR, Yokota T
  • 学会等名: EuroMit 2023
• [備考] 大阪国際がんセンター 血液内科
  • URL: https://oici.jp/hospital/department/gansenmoni/ketsuekikagaku/