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2021 年度 実施状況報告書

RNAヘリケース変異がR-loopの蓄積を招き造血器腫瘍を発症させる機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K08419
研究機関熊本大学

研究代表者

松井 啓隆  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60379849)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / R-loop / RNAヘリケース
研究実績の概要

RNAヘリケースをコードする遺伝子の変異が血球減少を招き、造血器腫瘍を発症させるメカニズムの解析を行った。DEAD-box型RNAヘリケースのDDX41は、骨髄系造血器腫瘍の一部で生殖細胞系列バリアントが存在することが明らかにされており、典型的には、機能欠失型の生殖細胞系列バリアントを持つ例が、のちに反対アレルに体細胞変異(p.R525H)を獲得し発症する。しかしながら、ヒトに37種類あるDEAD-box型RNAヘリケースのうちDDX41変異のみが造血器腫瘍の発症原因となるのか、まだ明らかでない部分が多い。
本研究では、核内でDDX41に相互作用する分子の多くがRNAスプライシング関連因子であったという結果を根拠に、DDX41のRNAスプライシング因子としての側面に注目し解析を進めた。seCLIP-seqにより、DDX41が結合するRNA配列を検討したところ、コーディングRNAの特定領域にDDX41が相互作用することが明らかになった。またDDX41は、スプライシングC複合体の構成因子と結合し、これは既報とも矛盾しない結果であった。一方で、骨髄異形成症候群で典型的に認められるSF3B1やSRSF2変異の場合とは異なり、3'スプライスサイトの認識に直接関係するという証左は得られず、また疾患表現型も必ずしもこれらと同一ではないことから、従来のRNAスプライシング関連変異とは病的意義が異なるものであると考えられた。
更に詳細に解析したところ、DDX41の発現を抑制させた細胞において、R-loopの形成が誘導されることを発見した。現在、DDX41の発現や機能の障害がR-loopを蓄積させる機序の解明に取り組んでいる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究は順調に進捗している。seCLIP-seqによるDDX41の結合配列解析、RNA-seqによる遺伝子発現変化とRNAスプライシング変化の解析結果を起点に、DDX41のRNAスプライシング因子としての役割が明確になりつつある。
以下に記載の通り、DDX41の障害がR-loopを蓄積させる機序の解明にも着手している。

今後の研究の推進方策

DDX41の発現もしくは機能の障害がR-loopを蓄積させる機序を明らかにするため、細胞周期を同調した細胞において、特定の細胞周期においてDDX41を阻害する実験の実施を計画している。また、ロングリードシーケンサーによるRNAスプライシング変化の解析を実施するとともに、転写伸長複合体とDDX41との機能的な相互作用についても検討を進める予定である。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 4件)

  • [国際共同研究] University Health Network(カナダ)

    • 国名
      カナダ
    • 外国機関名
      University Health Network
  • [国際共同研究] University of Saskatchewan(カナダ)

    • 国名
      カナダ
    • 外国機関名
      University of Saskatchewan
  • [雑誌論文] Prognostic value of right ventricular global longitudinal strain in transthyretin amyloid cardiomyopathy2022

    • 著者名/発表者名
      Usuku H、Takashio S、Yamamoto E、Yamada T、Egashira K、Morioka M、Nishi M、Komorita T、Oike F、Tabata N、Ishii M、Yamanaga K、Fujisue K、Sueta D、Arima Y、Araki S、Oda S、Misumi Y、Kawano H、Matsushita K、Ueda M、Matsui H、Tsujita K
    • 雑誌名

      Journal of Cardiology

      巻: 80 ページ: 56~63

    • DOI

      10.1016/j.jjcc.2022.02.010

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Tumour Suppressor CYLD Is Required for Clathrin-Mediated Endocytosis of EGFR and Cetuximab-Induced Apoptosis in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma2021

    • 著者名/発表者名
      Liu Rin、Shinriki Satoru、Maeshiro Manabu、Hirayama Mayumi、Jono Hirofumi、Yoshida Ryoji、Nakayama Hideki、Matsui Hirotaka
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 14 ページ: 173~173

    • DOI

      10.3390/cancers14010173

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prognostic value of left atrial strain in patients with wild‐type transthyretin amyloid cardiomyopathy2021

    • 著者名/発表者名
      Oike F、Usuku H、Yamamoto E、Yamada T、Egashira K、Morioka M、Nishi M、Komorita T、Hirakawa K、Tabata N、Yamanaga K、Fujisue K、Hanatani S、Sueta D、Arima Y、Araki S、Takashio S、Oda S、Misumi Y、Kawano H、Matsushita K、Ueda M、Matsui H、Tsujita K
    • 雑誌名

      ESC Heart Failure

      巻: 8 ページ: 5316~5326

    • DOI

      10.1002/ehf2.13621

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] HBO1-MLL interaction promotes AF4/ENL/P-TEFb-mediated leukemogenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Satoshi、Kanai Akinori、Okuda Hiroshi、Miyamoto Ryo、Komata Yosuke、Kawamura Takeshi、Matsui Hirotaka、Inaba Toshiya、Takaori-Kondo Akifumi、Yokoyama Akihiko
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 10 ページ: e65872

    • DOI

      10.7554/eLife.65872

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of potent antipseudomonal β‐lactams by means of polycarboxylation of aminopenicillins2021

    • 著者名/発表者名
      Akter Shahinur、Migiyama Yohei、Tsutsuki Hiroyasu、Ono Katsuhiko、Hamasaki Chika、Zhang Tianli、Miyao Kenki、Toyomoto Touya、Yamamoto Keiichi、Islam Waliul、Sakagami Takuro、Matsui Hirotaka、Yamaguchi Yoshihiro、Sawa Tomohiro
    • 雑誌名

      Microbiology and Immunology

      巻: 65 ページ: 449~461

    • DOI

      10.1111/1348-0421.12930

    • 査読あり
  • [雑誌論文] HOXA9 promotes MYC-mediated leukemogenesis by maintaining gene expression for multiple anti-apoptotic pathways2021

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto Ryo、Kanai Akinori、Okuda Hiroshi、Komata Yosuke、Takahashi Satoshi、Matsui Hirotaka、Inaba Toshiya、Yokoyama Akihiko
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 10 ページ: e64148

    • DOI

      10.7554/eLife.64148

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Current Awareness and Status of Venous Ultrasonography in Kumamoto Prefecture ― A Report of the Kumamoto Cardiovascular Echocardiography Standardization Project ―2021

    • 著者名/発表者名
      Usuku H、Yamamoto E、Oike F、Yoshinouchi T、Imamura K、Yoshida K、Kanesaki D、Toma Y、Tomita A、Ogata Y、Matsumoto S、Iwayama Y、Sassa T、Tanaka S、Fukuyoshi Y、Matsumoto T、Tanaka E、Misumi I、Shono H、Nishigami K、Tsujita K、Matsui H
    • 雑誌名

      Circulation Reports

      巻: 3 ページ: 449~456

    • DOI

      10.1253/circrep.CR-21-0028

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Successful Cord Blood Transplantation for Idiopathic CD4+ Lymphocytopenia2021

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Keita、Najima Yuho、Iizuka Hiroko、Harada Yuka、Sadato Daichi、Kanai Akinori、Matsui Hirotaka、Inamoto Kyoko、Mukae Junichi、Shingai Naoki、Toya Takashi、Igarashi Aiko、Shimizu Hiroaki、Kobayashi Takeshi、Kakihana Kazuhiko、Sakamaki Hisashi、Ohashi Kazuteru、Harada Hironori、Doki Noriko
    • 雑誌名

      Acta Haematologica

      巻: 144 ページ: 698~705

    • DOI

      10.1159/000516347

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Glycosylated ferritin as an improved marker for post-transfusion iron overload2021

    • 著者名/発表者名
      Ishihara Ayako、Yamauchi Tsuyuko、Ikeda Katsuyoshi、Fukuyoshi Yoko、Yokoyama Toshiro、Yonemura Yuji、Uchiba Mitsuhiro、Matsui Hirotaka
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 113 ページ: 537~546

    • DOI

      10.1007/s12185-020-03056-9

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Elevated C-reactive protein is significantly associated with left ventricular dysfunction in patients with aortic regurgitation and concomitant collagen disease2021

    • 著者名/発表者名
      Usuku H、Yamamoto E、Noguchi M、Komorita T、Takae M、Oike F、Yamanaga K、Ito M、Fujisue K、Sueta D、Kanazawa H、Araki S、Arima Y、Takashio S、Nakamura T、Suzuki S、Kawano H、Soejima H、Kaikita K、Matsushita K、Fukui T、Matsui H、Tsujita K
    • 雑誌名

      International Journal of Cardiology

      巻: 328 ページ: 152~157

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2020.12.053

    • 査読あり
  • [学会発表] 骨髄異形成症候群の遺伝子異常と疾患発症メカニズム2021

    • 著者名/発表者名
      松井啓隆
    • 学会等名
      第22回日本検査血液学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 骨髄性造血器腫瘍の分子機構2021

    • 著者名/発表者名
      松井啓隆
    • 学会等名
      第83回日本血液学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 九州から日本へつないだ西洋医学の濫觴2021

    • 著者名/発表者名
      松井啓隆
    • 学会等名
      第61回日本臨床化学会年次学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] ゲノム医療の推進2021

    • 著者名/発表者名
      松井啓隆
    • 学会等名
      第39回 日本染色体遺伝子検査学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Loss of DDX41 function induces translational alteration and accumulation of R-loop.2021

    • 著者名/発表者名
      神力悟 平山真弓 長町安希子 稲葉俊哉 松井啓隆
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術集会
  • [学会発表] Loss of DDX41 function induces translational alteration and R-loop-associated DNA damage.2021

    • 著者名/発表者名
      神力悟 平山真弓 Saruul Tungalag 田中美優 金井昭教 長町安希子 稲葉俊哉 松井啓隆
    • 学会等名
      第83回日本血液学会学術集会
  • [学会発表] 循環腫瘍細胞クラスターのメカノセレクション機構の解析2021

    • 著者名/発表者名
      神力悟 松井啓隆
    • 学会等名
      第61回日本臨床化学会年次学術集会
  • [学会発表] 循環腫瘍細胞クラスターのメカノセレクションに関する基礎的検討2021

    • 著者名/発表者名
      神力悟 松井啓隆
    • 学会等名
      第68回日本臨床検査医学会学術集会

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公開日: 2022-12-28  

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