MLL融合白血病発症を受容する胎児造血幹細胞形質の解析

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08421
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 久保田 翔 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (70747831)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: エピゲノム / 白血病 / MLL / 小児

研究実績の概要

がんのドライバー遺伝子変異は、どの細胞でも常に発がん性を有するのではなく、細胞起源などに依存した形質転換受容細胞でのみ“がん”を起こす。MLL融合遺伝子による急性白血病は、成人では、抗がん剤による二次性白血病が主で、De novo白血病は比較的まれであるのに対して、乳幼児では、急性白血病の50%以上と高頻度に認める。本研究では、この年齢・状況依存的なMLL-AF9白血病発症の分子基盤を、統合的オミックス解析によって検証する。
昨年度の研究成果から、MLL-AF9を発達時期依存的に誘導する為に、Rosa-LSL-MLL-AF9-IRES-GFPノックインマウスを作製した。樹立したマウスを用いて、加齢で白血病発症が抑制されること、および骨髄移植ストレス（細胞分裂・炎症ストレス）で誘導される幹細胞内因性因子がMLL-AF9による白血病発症を抑制されることを明らかにした。トランスクリプトーム解析の結果からストレス応答が活性化している状態では、MLL-AF9の標的タンパク質の発現が減少することが明らかになった。エピゲノムレベルで変化が起こっているかを明らかにするため、MLL-AF9の主要な結合タンパク質であるDOT1Lの標的であるH3K79meのChiP-seq解析を行った。比較対象として胎児期にMLL-AF9を誘導した場合と成人期にMLL-AF9を誘導したマウスを準備して、造血幹前駆細胞を回収し、解析を行った。その結果胎児期にMLL-AF9を誘導したほうが、標的遺伝子HOX遺伝子cluster領域におけるH3K79meのレベルが上昇することが明らかになった。今後これらの成果を論文として国際紙に投稿予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Methyl vinyl ketone and its analogs covalently modify PI3K and alter physiological functions by inhibiting PI3K signaling. (2024)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Morimoto, Nobumasa Takasugi, Yuexuan Pan, Sho Kubota, Naoshi Dohmae, Yumi Abiko, Koji Uchida, Yoshito Kumagai, Takashi Uehara.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 300 ページ: 105679
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2024.105679
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of protein arginine dimethylation via S-nitrosylation of protein arginine methyltransferase 1 (2024)
  • 著者名/発表者名: Rikako Taniguchi, Yuto Moriya, Naoshi Dohmae, Takehiro Suzuki, Kengo Nakahara, Sho Kubota, Nobumasa Takasugi, Takashi Uehara.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 154 ページ: 209-217
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2023.12.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple myeloma associated DIS3 gene is essential for hematopoiesis, but loss of DIS3 is insufficient for myelomagenesis (2024)
  • 著者名/発表者名: Hiroto Ohguchi, Yasuyo Ohguchi, Sho Kubota, Kan Etoh, Ai Hamashima, Shingo Usuki, Takako Yokomizo-Nakano, Jie Bai, Takeshi Masuda, Yawara Kawano, Takeshi Harada, Mitsuyoshi Nakao, Takashi Minami, Teru Hideshima, Kimi Araki, Goro Sashida
  • 雑誌名: Blood Neoplasia 巻: 1 ページ: 100005
  • DOI: 10.1016/j.bneo.2024.100005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exposure to microbial products followed by loss of Tet2 promotes myelodysplastic syndrome via remodeling HSCs (2023)
  • 著者名/発表者名: Takako Yokomizo-Nakano, Ai Hamashima, Sho Kubota, Jie Bai, Supannika Sorin, Yuqi Sun, Kenta Kikuchi, Mihoko Iimori, Mariko Morii, Akinori Kanai, Atsushi Iwama, Gang Huang, Daisuke Kurotaki, Hitoshi Takizawa, Hirotaka Matsui, Goro Sashida
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 220 ページ: e20220962.
  • DOI: 10.1084/jem.20220962
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Hmga2による炎症応答制御を介した造血幹細胞再生機構と骨髄異形成症候群 (2023)
  • 著者名/発表者名: 久保田 翔
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会 シンポジウム講演