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2021 年度 実施状況報告書

造血幹細胞におけるRSと細胞内小器官との関連検討によるBMF発症メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K08425
研究機関東京女子医科大学

研究代表者

望月 牧子  東京女子医科大学, 医学部, 助教 (40751300)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード骨髄不全症候群 / 造血幹細胞 / エネルギー代謝 / ファンコニ貧血
研究実績の概要

本研究はFA分子の主な作用点であるDNA複製ストレス (RS)応答がその不全によってどのように造血幹細胞(HSC)を変化させるのか、またそれによってどの様 に骨髄不全症(BMF)を発症させるのか、そのメカニズムを明らかにすることを目的として、特にFA HSC の細胞内小器官の変化に着目しながら解析している。in vitroのHSC培養系において薬剤を用いてRSを惹起させるとミトコンドリアのOXPHOSが上昇することが明らかになっていた。今年度はさらにFA欠損により胎児期に受けたRSが胎児HSCおよび成体HSCの細胞内小器官にどのような変化をもたらすのか、を明らかにするため、FANCD2欠損マウスを用いて胎児および 成体のHSCの細胞内小器官の状態をWTと比較した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

FANCD2欠損胎児(E13.5 or E14.5)および成体マウスを用いてミトコンドリアのOXPHOS, ROS, リソソーム酸化活性状態を解析した結果、FANCD2欠損胎児肝HSCはOXPHOSの上昇及びリソソーム酸化活性更新がみられたが、FANCD2欠損成体骨髄HSCではそれがみられず、胎児でみられなかったROSの上昇が確認された。また、野生型成体マウスに5FUを投与後、6日目、骨髄HSCが増殖しているフェーズでもOXHPOSの上昇及びリソソーム酸化活性化更新がみられ、FANCD2欠損胎児肝HSCは野生型骨髄HSCの増殖時と同様の細胞内小器官の状態を呈することが明らかとなった。
以上は研究計画の時点で初年度に実施する予定のもので、おおよそ計画通りに遂行できたことからおおむね順調に進展している、という評価とした。

今後の研究の推進方策

FANCD2欠損成体骨髄HSCで生じているROSの上昇の原因について検討してゆきたい。具体的にはFANCD2欠損成体骨髄HSCにFANCD2全長タンパクを遺伝子導入し、FANCD2発現を復元させるとレスキューできるのか、また、CRISPR-Cas9システムを用いてFANCD2コンディショナルノックアウトを作成し、成体特異的にFANCD2を欠損させた場合、HSCのROSの上昇は発生するのかを検討してゆきたい。さらにこれまでに得られた研究結果をまとめ、論文投稿を果たしたい。

次年度使用額が生じた理由

今年度は学会がオンラインに開催となり、旅費に計上していた額が次年度使用額となってしまった。今年度こそは物理的に赴いて学会に参加して行きたいのと技術習得の研修料等に使用してゆきたい。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2021 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (3件)

  • [国際共同研究] St. Jude Children's Hospital/University of Philadelphia(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      St. Jude Children's Hospital/University of Philadelphia
  • [雑誌論文] Mitochondria Turnover and Lysosomal Function in Hematopoietic Stem Cell Metabolism2021

    • 著者名/発表者名
      Mochizuki-Kashio Makiko、Shiozaki Hiroko、Suda Toshio、Nakamura-Ishizu Ayako
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 ページ: 4627~4627

    • DOI

      10.3390/ijms22094627

    • 査読あり
  • [学会発表] Fanconi Anemia protein FANCD2 confers with Replication Stress through the Hematopoietic Stem Cell expansion in Fetal Liver2021

    • 著者名/発表者名
      Makiko Mochizuki-Kashio, Young me Yoon, Theresa Menna, Ayako Nakamura-Ishizu, Markus Grompe and Peter Kurre
    • 学会等名
      第18回 幹細胞シンポジウム
  • [学会発表] Replication stress accelerates myeloid-bias through the activation of mitochondrial OXPHOS in hematopoietic stem cells2021

    • 著者名/発表者名
      Makiko Mochizuki-Kashio, Ayako Nakamura-Ishizu
    • 学会等名
      50th ISEH
  • [学会発表] Replication stress accelerates myeloid-bias through the activation of mitochondrial OXPHOS in hematopoietic stem cells2021

    • 著者名/発表者名
      Makiko Mochizuki-Kashio, Ayako Nakamura-Ishizu
    • 学会等名
      第83回 日本血液学会

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公開日: 2022-12-28  

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