アレルギー疾患における難治化機序の解明とそれに対する治療戦略の構築

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08476
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 出原 賢治 佐賀大学, 医学部, 教授 (00270463)
• 研究分担者: 布村 聡 佐賀大学, 医学部, 准教授 (70424728) ; 南里 康弘 (宮内康弘) 佐賀大学, 医学部, 助教 (00382218)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: アトピー性皮膚炎 / アトピー性角結膜炎 / ペリオスチン / アイソフォーム / 線維芽細胞

研究実績の概要

アレルギー疾患における難治化機序の解明とそれに対する治療戦略の構築は,当該領域における重要な課題である。我々は，線維芽細胞から産生されるマトリセルラータンパク質であるペリオスチンが，さまざまな炎症疾患に関与するとともに, 炎症における線維化形成に深く関与していることを明らかにしてきた。本研究では，ペリオスチン研究をさらに発展させ，アレルギー疾患の難治化機序の解明とそれに対する治療戦略の構築の課題に対するプロトタイプ（原型）となる解答を示すことを目指している。
本研究における昨年度の代表的な研究成果として，以下の2点があげられる。(1) 我々が新たに確立したアトピー性皮膚炎モデルマウスであるFADS（Facial Atopic Dermatitis with Scratching）マウスがアトピー性角結膜炎モデルマウスとなりうること明らかにした。それに伴って，ペリオスチンはFADSマウスの角膜間質組織，眼瞼皮膚・眼瞼結膜において強く発現するとともに，涙液に分泌されており，ステロイド点眼薬による症状・所見の改善とともに変動することを見出した（Nunomura, J Allergy, Clin Immunol, 2021）。(2) ペリオスチンの８種類のアイソフォームについて線維化機能における機能的差異を検証するとともに，強皮症において特徴的な発現プロフィールを明らかにした（Nanri, J Dermatol Sci, 2021）。
これらの研究成果は，ペリオスチンのアレルギー疾患における病態解明の理解を拡大することにつながるとともに，ペリオスチンを標的としたアレルギー疾患に対する治療薬，ならびに診断薬の開発に向けての基礎的基盤となると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度までの研究において，我々が確立したであるFADSマウスが，アトピー性皮膚炎モデルマウスとなるとともに，アトピー性角結膜炎モデルマウスとなることを示し，また，同マウスにおいてはペリオスチンが高発現しており，同マウスがアレルギー疾患における病態におけるペリオスチンの役割を解明するための有用なツールであることを明らかにした。これらの結果を基盤として，FADSマウスとペリオスチン欠損マウスを交配するとともに，FADSマウスにペリオスチンの受容体であるインテグリン阻害剤を投与して，FADSマウスにおける炎症機序や掻痒における影響を現在解析している。これにより，アレルギー疾患におけるペリオスチンの病態における役割がさらに解明されるとともに，ペリオスチンを標的としたアレルギー疾患に対する治療薬，ならびに診断薬の開発につながると期待される。

今後の研究の推進方策

最近，ペリオスチンが直接知覚神経に作用して痒みを引き起こすことが報告された（Mishra, Cell Rep, 2020）。近年，IL-4，IL-13，IL-31，IL-33，TSLPなどのtype 2サイトカインが直接知覚神経に作用して痒みを引き起こすことが知られるようになっているが，ペリオスチンも同じ作用を持ったメディエーターの一つであることを示した結果であると言える。現在進めているFADSマウスとペリオスチン欠損マウスを交配した実験や，FADSマウスにペリオスチンの受容体であるインテグリン阻害剤を投与した実験でも，preliminaryなデータとして同様の結果を得ている。本年度の研究においては，特に掻痒を対象とした解析を行うことを予定している。これにより，アトピー性皮膚炎の症状の中でも特に患者にとって問題となっている掻痒についての分子機序の解明につなげるとともに，掻痒を対象とした新規の治療薬の開発につなげることを目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical characteristics of patients with not well-controlled severe asthma in Japan: Analysis of the Keio Severe Asthma Research Program in Japanese population (KEIO-SARP) registry (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanosaki T, Kabata H, Matsusaka M, Miyata J, Masaki K, Mochimaru T, Okuzumi S, Kuwae M, Watanabe R, Suzuki Y, Sayama K, Izuhara K, Asano K, Fukunaga K
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 70 ページ: 61-67
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.06.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of serum periostin level as a predictor of requirement for intensive treatment for type-2 inflammation in asthmatics in future: A follow-up study of the KiHAC cohort (2021)
  • 著者名/発表者名: Sunadome H, Matsumoto H, Tohda Y, Horiguchi T, Kita H, Kuwabara K, Tomii K, Otsuka K, Fujimura M, Ohkura N, Iwanaga T, Hozawa S, Niimi A, Kanemitsu Y, Nagasaki T, Tashima N, Ishiyama Y, Morimoto C, Oguma T, Tajiri T, Ito I, Ono J, Ohta S, Izuhara K, Hirai T
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 70 ページ: 252-254
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelial SOX11 regulates eyelid closure during embryonic eye development (2021)
  • 著者名/発表者名: Nunomura S, Nanri Y, Lefebvre V, Izuhara K
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 549 ページ: 27-33
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.02.075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High serum free IL-18 is associated with decreased omalizumab efficacy: findings from a 2-year omalizumab treatment study (2021)
  • 著者名/発表者名: Morimoto C, Matsumoto H, Tajiri T, Gon Y, Ito R, Hashimoto S, Suzukawa M, Ohta K, Izuhara K, Ono J, Ohta S, Ito I, Oguma T, Kanemitsu Y, Nagasaki T, Izuhara Y, Niimi A, Hirai T
  • 雑誌名: Journal of Asthma 巻: 58 ページ: 1133-1142
  • DOI: 10.1080/02770903.2020.1766061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lung function fluctuation patterns unveil asthma and COPD phenotypes unrelated to type 2 inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Delgado-Eckert E, James A, Meier-Girard D, Kupczyk M, Andersson LI, Bossios A, Mikus M, Ono J, Izuhara K, Middelveld R, Dahle;n B, Gaga M, Siafakas NM, Papi A, Beghe B, Joos G, Rabe KF, Sterk PJ, Bel EH, Johnston SL, Chanez P, Gjomarkaj M, Howarth PH, Niżankowska-Mogilnicka E, Dahlén S-E, Frey U
  • 雑誌名: The Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 148 ページ: 407-419
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2020.12.652
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of serum monomeric periostin level with outcomes of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis and fibrosing nonspecific interstitial pneumonia (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Sakamoto S, Okamoto M, Isshiki T, Ono J, Shimizu S, Hoshino T, Izuhara K, Homma S
  • 雑誌名: Annals of Translational Medicine 巻: 9 ページ: 739
  • DOI: 10.21037/atm-21-414
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iwamoto R, Tanoue S, Nagata S, Tabata K, Fukuoka J, Koganemaru M, Sumi A, Chikasue T, Abe T, Murakami D, Takamori S, Ishii H, Ohshima K, Ohta S, Izuhara K, Fujimoto K (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto R, Tanoue S, Nagata S, Tabata K, Fukuoka J, Koganemaru M, Sumi A, Chikasue T, Abe T, Murakami D, Takamori S, Ishii H, Ohshima K, Ohta S, Izuhara K, Fujimoto K
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 15 ページ: 228
  • DOI: 10.3892/mco.2021.2391
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum concentrations of antigen-specific IgG4 in patients with Japanese cedar pollinosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitaya S, Ohta N, Yuta A, Ogawa Y, Suzuki Y, Ichihara S, Ikeda R, Enomoto T, Kouzaki H, Shimizu T, Ono J, Izuhara K, Okamoto Y
  • 雑誌名: Allergies 巻: 1 ページ: 140-149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological roles and clinical usefulness of periostin in type 2 inflammation and pulmonary fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono J, Takai M, Kamei A, Azuma Y, Izuhara K
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 11 ページ: 1084
  • DOI: 10.3390/biom11081084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Precision medicine reaching out to the patients in allergology - a German-Japanese workshop report (2021)
  • 著者名/発表者名: Pfaar O, Blumchen K, Boateng E, Hamelmann E, Iinuma T, Jakob T, Krauss-Etschmann S, Nagase H, Nakajima S, Nakano T, Renz H, Sato S, Taube C, Wagenmann M, Werfel T, Worm M, Izuhara K
  • 雑誌名: Allergologie select 巻: 5 ページ: 162-179
  • DOI: 10.5414/ALX02234E
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The FADS mouse: A novel mouse model of atopic keratoconjunctivitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nunomura S, Kitajima I, Nanri Y, Kitajima M, Ejiri N, Lai IS, Okada N, Izuhara K
  • 雑誌名: The Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 148 ページ: 1596-1602
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.05.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Squamous cell carcinoma antigens (SCCAs) are sensitive biomarkers for atopic dermatitis in children and adolescents: a cross-sectional study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirayama J, Fujisawa T, Nagao M, Kuwabara Y, Kainuma K, Azuma Y, Ono J, Ohta S, Hirayama M, Izuhara K
  • 雑誌名: Asia Pacific Allergy 巻: 11 ページ: e42
  • DOI: 10.5415/apallergy.2021.11.e42
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression profile of periostin isoforms in systemic sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nanri Y, Nunomura S, Watanabe T, Ohta S, Yamaguchi Y, Izuhara K
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 104 ページ: 210-212
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.10.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The basis of severe asthma -Biomarkers- (2021)
  • 著者名/発表者名: Izuhara K
  • 学会等名: International Severe Asthma Forum (ISAF) Digital 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] SCCA2：小児のアトピー性皮膚炎に対する新規バイオマーカー (2021)
  • 著者名/発表者名: 出原 賢治
  • 学会等名: 第120回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] The up-to-date information of periostin, a key mediator and a promising biomarker for allergic disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Izuhara K
  • 学会等名: The Asia Pacific Association of Allergy, Asthma and Clinical Immunology (APAAACI) 2021 International Conference Joint the Taiwan Academy of Allergy, Asthma and Clinical Immunology (TAAACI)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アトピー性皮膚炎における痒みの分子機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 出原 賢治
  • 学会等名: 第33回日本神経免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] Efficacy of Omalizumab Against Aspirin-hypersensitivity and Leukotriene Overproduction in Aspirin-exacerbated Respiratory Disease: A Randomized Trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Fukutomi Y, Mitsui C, Kajiwara K, Watai K, Kamide Y, Nakamura Y, Hamada Y, Tomita Y, Sekiya K, Tsuburai T, Izuhara K, Wakahara K, Hashimoto N, Hasegawa Y, Taniguchi M
  • 学会等名: AAAI（American Academy of Allergy Asthma & Immunology） Virtual Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Dupilumab Efficacy in Patients with GINA-Identified Type 2 Asthma in the Phase 3 QUEST Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Rabe KF, FitzGerald JM, Bateman ED, Castro M, Pavord ID, Maspero JF, Busse WW, Izuhara K, Daizadeh N, Ortiz B, Pandit-Abid N, Rowe PJ, Deniz Y
  • 学会等名: EAACI Hybrid Congress 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Novel predictive biomarkers for mepolizumab treatment in patients with severe asthma (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasano H, Harada N, Sandhu Y, Tanabe Y, Harada S, Watanabe T, Sato Y, Nishimaki T, Abe S, Ueda S, Takeshige T, Matsuno K, Ito J, Nagaoka T, Atsuta R, Chiba A, Akiba H, Izuhara K, Miyake S, Takahashi K
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] Serum periostin levels and periostin immunostaining were useful in the evaluation of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito J, Kamide Y, Fukutomi Y, Watai K, Sekiya K, Hayashi T, Saito I, Ono J, Nunomura S, Izuhara K, Harada N, Atsuta R, Takahashi K, Taniguchi M
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] マクロファージ遊走を介したペリオスチンのPAH病態進展への関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田隆司，長岡鉄太郎，永田祐一，鈴木宣史，堤建男，栗山祥子，松下雅和，小西博応，出原賢治，Simon J. Conway ，高橋和久
  • 学会等名: 第6回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] 重症気管支喘息におけるメポリズマブ治療の効果予測に関する新規バイオマーカー (2021)
  • 著者名/発表者名: 笹野仁史，原田紀宏，三道ユウキ，田辺悠記，原田園子，渡邉敬康，佐藤良彦，西牧孝泰，安部寿美子，上田翔子，竹重智仁，松野圭，伊藤潤，長岡鉄太郎，熱田了，千葉麻子，秋葉久弥，出原賢治，三宅幸子，高橋和久
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] FADSマウス：アトピー性角結膜炎の新たなマウスモデル (2021)
  • 著者名/発表者名: 布村聡，北島勲，南里康弘，北島緑，江尻直子，I Shuan Lai，岡田直子，出原賢治
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 線維素性唾液管炎に伴う蕁麻疹の機序についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 丸山彩乃，峠岡理沙，益田浩司、加藤則人，安田誠，小西英一，植木重治，布村聡，出原賢治
  • 学会等名: 第51回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
• [学会発表] SCCA2:小児のアトピー性皮膚炎に対する新規バイオマーカー (2021)
  • 著者名/発表者名: 出原 賢治
  • 学会等名: 第3回日本アレルギー学会九州・沖縄支部地方会
  • 国際学会
• [学会発表] FADSマウス：アトピー性角結膜炎の新規マウスモデル (2021)
  • 著者名/発表者名: 布村聡，北島勲，南里康弘，北島緑，江尻直子，賴以瑄，出原賢治
  • 学会等名: 第3回日本アレルギー学会九州・沖縄支部地方会