肝インスリン‐脳レプチン作用間の新規臓器連関での分子機序と生理的/病的意義の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08522
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高橋 圭 東北大学, 医学系研究科, 助教 (00644808)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: インスリン作用

研究実績の概要

肝臓選択的・誘導性にインスリン受容体（IR）を欠損するマウス（iLIRKOマウス）を作成したところ、摂食量増加、BAT熱産生低下と個体のエネルギー消費低下が生じ、体重は増加した。BAT交感神経活性も低下しており、肝インスリン作用低下に端を発する肝－脳－交感神経遠心路―BAT連関が明らかとなった。そこでiLIRKOマウスの肝臓を網羅的遺伝子解析し、レプチンの可溶性受容体（sLepR）に着目した。レプチンは脳を作用標的とするアディポカインで、食欲抑制やBAT熱産生亢進作用がある。他方、sLepRは肝細胞に発現するレプチン受容体が血中へと放出されたもので、血中でレプチンと結合することによりレプチンが脳に作用するのを阻害する。調べたところiLIRKOマウスではsLepRが著増しており、iLIRKOマウスでsLepRを欠損させるとBAT熱産生をはじめレプチンの諸作用が回復した。以上から、肝インスリン作用低下に起因するBAT熱産生低下は、肝－sLepR－脳－交感神経遠心路―BAT連関で誘導されるレプチン作用低下によることが示された。興味深いことに、ヒトサンプルにおいても肝インスリン作用低下を反映する所見とsLepRとに相関がみられ、本機構はヒトにおいても機能することが示唆された。
食物不足の状況ではインスリン分泌が低下し肝インスリン作用も低下することに着目し、野生型マウスの給餌を制限したところ、sLepRが上昇した。そこで、肝からsLepRが放出されないよう遺伝子改変したマウスを作成したところ、このマウスでは給餌制限中のBAT熱産生やエネルギー消費などが増大し、寿命は短縮した。以上から、肝は食物不足の状況を肝インスリン作用低下を介して覚知し、その代謝情報をsLepRへと変換することでレプチン作用を抑制し、エネルギー消費を抑えて生存を後押しすることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Optogenetic stimulation of vagal nerves for enhanced glucose-stimulated insulin secretion and β cell proliferation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawana Y, Imai J, Morizawa YM, Ikoma Y, Kohata M, Komamura H, Sato T, Izumi T, Yamamoto J, Endo A, Sugawara H, Kubo H, Hosaka S, Munakata Y, Asai Y, Kodama S, Takahashi K, Kaneko K, Sawada S, Yamada T, Ito A, Niizuma K, Tominaga T, Yamanaka A, Matsui K, Katagiri H
  • 雑誌名: Nature Biomedical Engineering 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41551-023-01113-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pituitary gland agouti‐related peptide cells: Novel player controlling glucose metabolism (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kei、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 15 ページ: 67～69
  • DOI: 10.1111/jdi.14098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phagocytosis by macrophages promotes pancreatic β cell mass reduction after parturition in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Endo Akira、Imai Junta、Izumi Tomohito、Kawana Yohei、Sugawara Hiroto、Kohata Masato、Seike Junro、Kubo Haremaru、Komamura Hiroshi、Sato Toshihiro、Asai Yoichiro、Hosaka Shinichiro、Kodama Shinjiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 58 ページ: 1819～1829.e5
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2023.08.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of fulminant type 1 diabetes and protein C deficiency complicated by deep vein thrombosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Kohata Masato、Kodama Shinjiro、Yaoita Nobuhiro、Hosaka Shinichiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Yasuda Satoshi、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 14 ページ: 1005～1008
  • DOI: 10.1111/jdi.14020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A highly sensitive strategy for monitoring real-time proliferation of targeted cell types in vivo (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugawara Hiroto、Imai Junta、Yamamoto Junpei、Izumi Tomohito、Kawana Yohei、Endo Akira、Kohata Masato、Seike Junro、Kubo Haremaru、Komamura Hiroshi、Munakata Yuichiro、Asai Yoichiro、Hosaka Shinichiro、Sawada Shojiro、Kodama Shinjiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-023-38897-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inter-organ insulin-leptin signal crosstalk from the liver enhances survival during food shortages (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kei、Yamada Tetsuya、Hosaka Shinichiro、Kaneko Keizo、Asai Yoichiro、Munakata Yuichiro、Seike Junro、Horiuchi Takahiro、Kodama Shinjiro、Izumi Tomohito、Sawada Shojiro、Hoshikawa Kyoko、Inoue Jun、Masamune Atsushi、Ueno Yoshiyuki、Imai Junta、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 ページ: 112415～112415
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 増大特集 代謝 Ⅰ.代謝と臓器・疾患 臓器間ネットワークによる代謝制御機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋 圭、山田 哲也、片桐 秀樹
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 74 ページ: 388～389
  • DOI: 10.11477/mf.2425201717
• [学会発表] Inter-organ insulin-leptin signal crosstalk originating in the liver enhances survival under food shortage conditions (2023)
  • 著者名/発表者名: Kei Takahashi, Tetsuya Yamada, Hideki Katagiri
  • 学会等名: American Diabetes Association 83rd Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病専門医の頻回注射インスリン治療を模倣する機械学習モデルの構築 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋圭、外川遼介、朝倉敬喜、加藤翔、遠藤彰、穂坂真一郎、菅原裕人、 川名洋平、浅井洋一郎、児玉慎二郎、金子慶三、今井淳太、宮田敏男、 片桐秀樹
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会