肝インスリン‐脳レプチン作用間の新規臓器連関での分子機序と生理的/病的意義の解明

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08522
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高橋 圭 東北大学, 医学系研究科, 助教 (00644808)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: インスリン作用

研究成果の概要

肝臓選択的・誘導性にインスリン受容体を欠損するマウスを作成したところ、摂食量増加、褐色脂肪組織熱産生低下と個体のエネルギー消費低下が生じ、体重は増加し、肝インスリン作用低下に端を発する肝－脳－交感神経遠心路―褐色脂肪組織連関が明らかとなった。このマウスではsLepRが著増しており、sLepRを欠損させると褐色脂肪組織熱産生をはじめレプチンの諸作用が回復した。以上から、肝インスリン作用低下に起因する褐色脂肪組織熱産生低下は、肝－sLepR－脳－交感神経遠心路―褐色脂肪組織連関で誘導されるレプチン作用低下によることが示された。

自由記述の分野

糖尿病

研究成果の学術的意義や社会的意義

興味深いことに、ヒトサンプルにおいても肝インスリン作用低下を反映する所見とsLepRとに相関がみられ、本機構はヒトにおいても機能することが示唆された。また、食物不足の状況を再現した実験を通じ、肝は食物不足の状況を肝インスリン作用低下を介して覚知し、その代謝情報をsLepRへと変換することでレプチン作用を抑制し、エネルギー消費を抑えて生存を後押しすることが明らかとなった。以上から、本研究により生物が生きる仕組み（生存戦略）の理解を書き換え、代謝性疾患の新規治療開発にも貢献した。