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膵β細胞からのインスリン分泌には細胞内グルコース代謝が重要であり、ATP産生障害はインスリン分泌不全を引き起こす。一方、一次繊毛におけるヘッジホッグ(Hh)シグナルは発生や分化に重要なシグナルであるが、従来のcanonical signalingに加えて、近年遺伝子発現を介さないnon-canonical signalingの存在が示されており、細胞内代謝に関わっていることが知られている。一次繊毛関連遺伝子が糖尿病発症とも関連があることから、本研究では、Hhシグナルの膵β細胞における糖尿病でのグルコース代謝異常に対する関与を検討し、糖尿病発症における新たな代謝障害分子メカニズムを明らかにすることを目的としている。各Hhシグナル刺激薬による膵β細胞株MIN6細胞からのインスリン分泌を検討したところ、グルコース刺激によるインスリン分泌に対してShhやGSA-10では変化はみられずCyclopamineで有意に増強された。Cyclopamineはグルコース刺激によるATP産生を増加し、それらの増加はOligomycinにより消失した。ATP産生経路についてさらに詳しく検討したところ、Cyclopamineは乳酸産生には影響を与えず、PDH活性にも影響を与えなかった。以上のことより、Hhシグナルのpartial agonist (canonical antagonist/non-canonical agonist)であるCyclopamineはミトコンドリアにおけるATP産生を増加させることでインスリン分泌を増強することが示された。Cyclopamineのみによる効果から、canonical signalingとして考えられている何らかの因子がインスリン分泌に関与している可能性が考えられた。
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