緩徐進行1型糖尿病膵における原因ウイルスの同定と自然免疫応答の解析

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08541
• 研究機関: (財)冲中記念成人病研究所
• 研究代表者: 小林 哲郎 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (30113442)
• 研究分担者: 竹下 章 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (20322646) ; 水谷 哲也 東京農工大学, 農学部, 教授 (70281681)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: Enterovirus / VP1 / ２Apro / MDA5 / IFNβ / Metaplasia / PanIN lesion

研究実績の概要

実績として緩徐進行1型糖尿病(SPIDDM)患者剖検膵をエンテロウイルス(EV)のエンベロップ蛋白に対する抗体およびEV生成酵素である２Aproに対する抗体(研究者が作成）を用いて免疫組織学的に検討した。その結果SPIDDM患者膵においてEVが膵島細胞のみならず、膵腺房細胞にも感染していることが判明した。さらにβ細胞は自然免疫センサーであるMDA5と下流のIFNB1が発現亢進していることを認めた。EV感染のある膵腺房細胞にも同様にMDA5と2Aproの発現がみられ、EV感染細胞はacinar-to-ductal metaplasia(ADM)と前癌病変といわれているPanIN病変をみとめた。以上の成績はSPIDDM例においてEVが膵島と膵腺房細胞に持続感染し、β細胞の破壊、腺房細胞の異形化を起こすことが明らかになった。
上記の成績ｈScientific Reportsにacceptされ、公開される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ホルマリン固定病理切片からのRNA抽出が不調であるため、EVの塩基配列は不明である。

今後の研究の推進方策

病理切片からRNA抽出法を考案する必要があり、検討する。

次年度使用額が生じた理由

エンテロウイルス（EV)の感染が膵島、膵腺房細胞両者におこることから、EVの塩基配列を明らかにする方針である。

研究成果

• [雑誌論文] Bi-glandular and persistent enterovirus infection and distinct changes of the pancreas in slowly progressive type 1 diabetes mellitus (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukui T, Jimbo E, Aida K, Yagihashi S, Shimada A, Oikawa Y, Mori Y, Fujii T, Koyama R, Kobayashi K, Takeshita A, Kobayashi T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-023-33011-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of enterovirused in pancreatic tissues of patients with type1 diabetes using a polyclonal antibody against 2A protease of Coxsackievirus. (2022)
  • 著者名/発表者名: Jimbo E, Kobayashi T, Takeshita A, Mine K, Nagafuchi S, Fukui T, Yagihashi S.
  • 雑誌名: J Diabetes Investing 巻: 13 ページ: 435-442
  • DOI: 10.1111/jdi.13700
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors affecting glycemic control in diabetes mellitus complicated by autoimmune pancreatitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Harai N, Nishimura A, Matsumura K, Suzuki Y, Kikuno S, Kobayashi T, Nagasawa K, Mori Y.
  • 雑誌名: J Diabetes Investing 巻: 13 ページ: 1387-1395
  • DOI: 10.1111/jdi.13791
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 1型糖尿病患者膵組織中のEnterovirus 2A proteaseに対するpolyclonal抗体の作成と臨床応用。 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内田貴康、荏原徹, 荻久保明香, 森保道, 八木橋操六, 三根敬一朗, 永淵正法, 小林哲郎
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 緩徐進行1型糖尿病における膵島関連自己抗体の評価「日本人1型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小谷紀子, 島田朗, 川崎英二, 福井智康, 中條大輔, 今川彰久, 霜田雅之, 寺川瞳子, 阿比留教生, 粟田卓也, 池上博司, 及川洋一, 大澤春彦, 小澤純二, 香月健志, 金重勝博, 高橋和眞, 土屋恭一郎, 長澤幹, 能宗伸輔, 安田和基, 安田尚史, 春日雅人, 小林哲郎, 花房俊昭, 梶尾裕
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会。
• [学会発表] 劇症1型糖尿病における膵病理の特徴。 (2022)
  • 著者名/発表者名: 滝田 美奈子 神保 江莉加, 福井 智康, 会田 薫, 八木橋 操六, 島田 朗, 及川 洋一, 小林 哲郎
  • 学会等名: 第21回日本先進糖尿病治療・１型糖尿病研究会