グルコース/フルクトース代謝のデカップリングによる疾患の分子基盤の解明

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08542
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 満島 勝 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 分子代謝制御研究部上級研究員 (40621107)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: フルクトース代謝 / AldolaseB / グルコース代謝 / HFI / メタボリックシンドローム

研究成果の概要

作製した全身性AldoBKOマウスは、フルクトース投与により重度の低血糖を呈し、HFIモデルマウスであることを確認した。本効果には酵素活性が必要であり、メタボローム解析では、KOマウスの肝臓においてF1Pの劇的な増加と様々な中間代謝産物の変化を確認した。AldoBKOマウスは耐糖能、インスリン感受性が改善し、糖新生の抑制が見られた。AldoBKOの初代培養肝細胞ではフルクトースの添加により細胞内ATPの減少とAMPKの活性化がみられたが、AMPK阻害では糖新生は回復しなかった。KOマウスの肝細胞に蓄積したF1Pが、AldoAおよびFBPase1に結合しその活性を阻害することを明らかにした。

自由記述の分野

分子細胞生物学、分子糖尿病学

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において希少遺伝子疾患であるフルクトース不耐症の解析マウスモデルを確立し、その分子機構がアルドラーゼの酵素活性に依存していること、更にはその際肝細胞内で蓄積するフルクトース1リン酸が本疾患の原因であり、細胞内においてATPの枯渇をもたらすとともに、重要な解糖系、糖新生系酵素であるAldolaseA、FBPaseと結合しその活性を阻害することを明らかにした。AldolaseBは肥満と共に発現が亢進する一方、発現低下がHCCの促進につながることなどが報告されており、それらの疾患の研究においても有益な知見を与える。