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2021 年度 実施状況報告書

血管リモデリングが誘導する脂肪幹細胞制御因子の同定による新規肥満病態改善法の創出

研究課題

研究課題/領域番号 21K08549
研究機関富山大学

研究代表者

和田 努  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 講師 (00419334)

研究分担者 笹岡 利安  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (00272906)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード脂肪幹細胞 / 肥満 / 脂肪組織血管 / ペリサイト / 分化 / 増殖
研究実績の概要

肥満病態では脂肪幹細胞(APC)の増殖および脂肪細胞への分化の促進が想定されるが、その制御は不明である。ヒトのAPCは肥満に伴い思春期頃までは増加するが、その後は体重増減に関わらず一定と考えられている。マウスにおいても内臓脂肪組織に限り、過剰な栄養摂取に反応して1週間程度の短期間だけ増殖するが、以降は増加せず、その後も栄養の過剰摂取を継続するとこれらの脂肪幹細胞は脂肪細胞へと分化することが示されている。
そこで、マウスに高脂肪食負荷を行い経時的に解剖を行い、実際にマウスの内臓脂肪組織におけるLineage-Sca1+Pdgfra+APCの数を解析した。その結果、これまでの報告と異なり、高脂肪食負荷4週以前のAPC数に大きな変化を示さないものの、高脂肪食負荷8週以降のマウスの内臓脂肪組織ではAPC数が増加することを新たに見出した。よって、従来示されてきた過剰の栄養摂取に伴う脂肪幹細胞の制御以外に、脂肪幹細胞が動員される新機構の存在が示唆された。
我々は、肥満に伴い内臓脂肪組織に浸潤する炎症性マクロファージがPDGF-Bを産生し、これらが血管内皮に接着するペリサイトを脂肪血管から脱離させることで、脂肪組織の血管新生が促進することを明らかにしてきた。高脂肪食負荷8週は、ちょうど脂肪組織内の血管からペリサイトが脱離する時期にあたる。そこで、高脂肪食負荷を行ってもペリサイトが脱離しないPDGFRb欠損マウスに経時的な高脂肪食負荷を行い、内臓脂肪におけるAPC数を検討した結果、本マウスでは高脂肪食負荷8週以降認められるAPCの増加を認めなかった。
以上の結果から、マウスの内臓脂肪組織では、高脂肪食負荷早期にAPCの増殖が促進されるだけでなく、ペリサイト脱離による脂肪血管リモデリングに伴い再度APCの増殖が促進される可能性を見出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでの報告と異なり、高脂肪食負荷8週以降のマウスの内臓脂肪組織ではAPC数が増加することを新たに見出すことができた。さらに、実際にAPCの増殖をin vitro, in vivoで評価する実験系の確立にめどが立った。よって次年度以降、解析が潤滑に進むと予想されるため。

今後の研究の推進方策

今後、肥満に伴いAPCの分化と増殖がどのように制御されるのかをin vivo, in vitroの解析により明らかにする予定である。具体的に、高脂肪食負荷早期における脂肪幹細胞の一過性の増殖をBrdUの取り込みにより再確認するだけでなく、高脂肪食負荷8週の時点でも同様の増殖が認められるかを野生型およびPdgfrbKOマウスを用いて検討する。また、高脂肪食負荷を行い得られたAPCを分取し、その増殖と脂肪分化に関わる遺伝子の発現を脂肪組織の血管の形態と相関して解析し、ペリサイトの挙動変化と脂肪幹細胞制御の連関を明らかにする。さらに培養前駆脂肪細胞およびマウス脂肪組織由来間質細胞、および培養ペリサイトを用いて脂肪幹細胞の分化および増殖制御におけるペリサイトの役割を分子レベルで解析する予定である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2022 2021

すべて 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件)

  • [学会発表] 肥満病態下での内臓脂肪肥大化に関わる血管新生の新機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      和田努
    • 学会等名
      予防薬理学研究所 シンポジウム2022
    • 招待講演
  • [学会発表] 炎症細胞による脂肪組織リモデリング2021

    • 著者名/発表者名
      笹岡利安、恒枝宏史、和田努
    • 学会等名
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [学会発表] ペリサイトPDGFシグナルを介した視床下部慢性炎症とエネルギー代謝制御機構2021

    • 著者名/発表者名
      桶川晃、和田努、北村楓花、小野木康弘、渡邊愛理、富田淳也、恒枝宏史、笹岡利安
    • 学会等名
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [学会発表] 内臓脂肪組織におけるペリサイトの脱離を介した脂肪幹細胞の増殖・分化メカニズム2021

    • 著者名/発表者名
      北村楓花、和田努、桶川晃、恒枝宏史、笹岡利安
    • 学会等名
      2021年度薬学会北陸支部第133回例会
  • [学会発表] 肥満病態エネルギー代謝調節機構に対するペリサイトPDGFシグナルの重要性2021

    • 著者名/発表者名
      桶川晃、和田努、恒枝宏史、笹岡利安
    • 学会等名
      2021年度薬学会北陸支部第133回例会

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公開日: 2022-12-28  

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