ヒトiPS細胞を用いた自己免疫性下垂体疾患の病態解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08555
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 井口 元三 神戸大学, インクルーシブキャンパス&ヘルスケアセンター, 教授 (60346260)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 自己免疫性下垂体疾患 / iPS細胞 / 抗PIT-1下垂体炎

研究実績の概要

本研究では、ヒトiPS細胞と腫瘍免疫の技術を応用することにより、アンメット・メディカル・ニーズの高い自己免疫性下垂体疾患の病態解明のための疾患モデルを樹立し、原因となる普遍的メカニズムを見出すことで、新たな診断法および治療法の開発につなげることを目的とする。これまでの研究で、患者由来iPS細胞（AP01株）から下垂体組織を作成した。さらに、患者由来の抗原特異的キラーT細胞の作成をおこない、IFN-γ ELISpot解析により抗原特異的反応性を確認し、FACS・セルソーターを用いて、T細胞の活性化および細胞傷害指標であるCD137(4-1BB)およびCD107aをマーカーとしてクローン化を行った。本年度は、in vitro 再構成疾患モデルの樹立と病態解析を行った。作成した患者由来iPS細胞からの下垂体組織とクローン化した患者由来抗原特異的キラーT細胞を共培養することにより、自己免疫疾患（抗PIT-1下垂体炎）のin vitro 疾患モデルを樹立することに成功した。作成したin vitro再構成モデルにおいて、特異的細胞に対するキラーT細胞の自己免疫機序を、正常者から作成したモデルと比較した。それぞれをGeneChip遺伝子発現プロファイルによる網羅的発現解析を行い、発症メカニズムに関わる新規候補分子を同定した。新規候補分子の機能解析として、マーカー染色FCMおよびクロム放出アッセイを用いて特異的細胞傷害への関与を明らかにした。リビングイメージによる細胞傷害プロセスを可視化した。共培養実験系を用いた創薬シーズ候補のスクリーニングとして、候補薬剤であるシクロスポリンA、デキサメサゾン、HLAclass I抗体等をin vitro再構成モデルに添加する事により、自己免疫性下垂体疾患の細胞傷害抑制に繋がる薬剤を絞り込んだ。

研究成果

• [雑誌論文] The early‐stage clinical course of anti‐pituitary‐specific transcription factor‐1 hypophysitis diagnosed post‐immune checkpoint inhibitor treatment: A case with review of literature (2024)
  • 著者名/発表者名: Urai Shin、Tomofuji Seiji、Bando Hironori、Kanzawa Maki、Yamamoto Masaaki、Fukuoka Hidenori、Tsuda Masahiro、Iguchi Genzo、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Journal of Neuroendocrinology 巻: 17 ページ: e13395
  • DOI: 10.1111/jne.13395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluctuations in plasma adrenocorticotropic hormone concentration may predict the onset of immune checkpoint inhibitor-related hypophysitis (2024)
  • 著者名/発表者名: Bando Hironori、Yamamoto Masaaki、Urai Shin、Motomura Yuma、Sasaki Yuriko、Ohmachi Yuka、Kobatake Masaki、Tsujimoto Yasutaka、Oi-Yo Yuka、Suzuki Masaki、Yamamoto Naoki、Takahashi Michiko、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 12 ページ: e008634～e008634
  • DOI: 10.1136/jitc-2023-008634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the Cortisol Milieu on Tumor-Infiltrating Immune Cells in Corticotroph Tumors (2024)
  • 著者名/発表者名: Kanzawa Maki、Shichi Hiroki、Kanie Keitaro、Yamamoto Masaaki、Yamamoto Naoki、Tsujimoto Yasutaka、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Kitano Shigehisa、Inoshita Naoko、Yamada Shozo、Ogawa Wataru、Itoh Tomoo、Fukuoka Hidenori
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 165 ページ: bqae016
  • DOI: 10.1210/endocr/bqae016
  • 査読あり
• [雑誌論文] The combination of doxazosin and metyrosine as a preoperative treatment for pheochromocytomas and paragangliomas (2024)
  • 著者名/発表者名: Ohmachi Y, Urai S, Bando H, Yokoi J, Yamamoto M, Kanie K, Motomura Y, Tsujimoto Y, Sasaki Y, Oi Y, Yamamoto N, Suzuki M, Shichi H, Iguchi G, Uehara N, Fukuoka H, Ogawa W.
  • 雑誌名: Endocrine 巻: 84 ページ: 694～703
  • DOI: 10.1007/s12020-023-03681-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of anti-pituitary-specific transcription factor-1 (PIT-1) hypophysitis: a new aspect of paraneoplastic autoimmune condition (2023)
  • 著者名/発表者名: Urai Shin、Iguchi Genzo、Kanie Keitaro、Bando Hironori、Yamamoto Masaaki、Oi Yuka、Kashitani Yuya、Iida Keiji、Kanzawa Maki、Fukuoka Hidenori、Takahashi Michiko、Shintani Yasushi、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: European Journal of Endocrinology 巻: 190 ページ: K1～K7
  • DOI: 10.1093/ejendo/lvad179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paraneoplastic isolated adrenocorticotropic hormone deficiency revealed after immune checkpoint inhibitors therapy: new insights into anti-corticotroph antibody (2023)
  • 著者名/発表者名: Urai Shin、Watanabe Miki、Bando Hironori、Motomura Yuma、Yamamoto Masaaki、Tachihara Motoko、Kanzawa Maki、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1284301
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1284301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Newer parameters of the octreotide test in patients with acromegaly (2023)
  • 著者名/発表者名: Urai Shin、Yamamoto Masaaki、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Shichi Hiroki、Kanie Keitaro、Fujita Yasunori、Bando Hironori、Fukuoka Hidenori、Takahashi Michiko、Iguchi Genzo、Takahashi Yutaka、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Pituitary 巻: 27 ページ: 33～43
  • DOI: 10.1007/s11102-023-01362-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined Hypophysitis and Type 1 Diabetes Mellitus Related to Immune Checkpoint Inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Kamitani F, Yamamoto M, Fukuoka H, Hirota Y, Nishiyama N, Goda N, Okada Y, Inaba Y, Nakajima H, Kurematsu Y, Kanie K, Shichi H, Urai S, Suzuki M, Yamamoto N, Bando H, Iguchi G, Suto H, Funakoshi Y, Kiyota N, Takahashi Y, Ogawa W.
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 7 ページ: bvad002
  • DOI: 10.1210/jendso/bvad002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case report: Late middle-aged features of FAM111A variant, Kenny?Caffey syndrome type 2-suggestive symptoms during a long follow-up (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohmachi Yuka、Urai Shin、Bando Hironori、Yokoi Jun、Yamamoto Masaaki、Kanie Keitaro、Motomura Yuma、Tsujimoto Yasutaka、Sasaki Yuriko、Oi Yuka、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Shichi Hiroki、Iguchi Genzo、Uehara Natsumi、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 13 ページ: 1073173
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.1073173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survey of glucocorticoid dose escalation in patients with adrenal insufficiency during the peri-COVID-19 vaccination period (2023)
  • 著者名/発表者名: Bando Hironori、Yamamoto Masaaki、Takahashi Michiko、Kanie Keitaro、Sasaki Yuriko、Oi Yuka、Tomofuji Seiji、Hozumi Kaori、Nishikage Seiji、Urai Shin、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Shichi Hiroki、Iguchi Genzo、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 70 ページ: 89～95
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ22-0390
  • 査読あり
• [学会発表] ラトケ嚢胞の病理学的診断におけるKRT8の有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 百合子, 坂東 弘教, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 浦井 伸, 本村 悠馬, 大町 侑香, 辻本 泰貴, 大井 佑夏, 鈴木 正暉, 山本 直希, 井口 元三, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 抗PIT-1下垂体炎新規2例を加えた9症例の臨床的特徴 (2023)
  • 著者名/発表者名: 浦井 伸, 蟹江 慶太郎, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 大井 佑夏, 樫谷 悠也, 飯田 啓二, 神澤 真紀, 福岡 秀規, 井口 元三, 高橋 裕, 小川 渉
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬が惹起した腫瘍随伴性ACTH単独欠損症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 美季, 浦井 伸, 坂東 弘教, 本村 悠馬, 神澤 真紀, 立原 素子, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 井口 元三, 小川 渉
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] クッシング症候群におけるメチラポン単回投与への反応性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 辻本 泰貴, 山本 雅昭, 坂東 弘教, 山本 直希, 大町 侑香, 本村 悠馬, 大井 佑夏, 佐々木 百合子, 鈴木 正暉, 浦井 伸, 高橋 路子, 井口 元三, 小川 渉, 福岡 秀規
  • 学会等名: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 当院におけるAGHDに対するGHRTの長期効果および安全性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大井 佑夏, 山本 雅昭, 大町 侑香, 本村 悠馬, 辻本 泰貴, 佐々木 百合子, 鈴木 正暉, 山本 直希, 浦井 伸, 坂東 弘教, 高橋 路子, 井口 元三, 小川 渉, 福岡 秀規
  • 学会等名: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 偽性Cushing症候群から発見に至ったNR3C1新規変異の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本 直希, 木戸 希, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 浦井 伸, 辻本 泰貴, 大町 侑香, 本村 悠馬, 大井 佑夏, 佐々木 百合子, 鈴木 正暉, 高橋 路子, 井口 元三, 小川 渉, 福岡 秀規
  • 学会等名: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 佐々木 百合子, 坂東 弘教, 神澤 真紀, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 浦井 伸, 本村 悠馬, 井口 元三, 山本 雅昭, 小川 渉, 福岡 秀規 (2023)
  • 著者名/発表者名: ラトケ嚢胞における染色マーカーの有用性と臨床像の関連
  • 学会等名: 第33回臨床内分泌代謝Update