ＢＭＰとリズム調節因子による生殖内分泌調節メカニズムの探索と応用

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08556
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 大塚 文男 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (40362967)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 視床下部 / 下垂体 / ゴナドトロピン / 時計遺伝子 / 生殖内分泌系

研究実績の概要

前年度は、卵胞に発現する時計遺伝子および日内リズム調節因子とBMPシステムとの相互作用を研究してきたが、当該年度は、H-P-O軸における“systemic BMP communication”の探索を進めた。視床下部GnRH・下垂体ゴナドトロピンの中枢軸とリズム調節因子およびペプチドによる制御に着目した。まず、FSH・LHの分泌調節におけるオレキシンとBMPシグナルの作用を検討した。オレキシンは中枢神経系での睡眠覚醒や摂食行動の調節が知られるが、その受容体は内分泌臓器を含む末梢組織にも発現し内分泌系の制御に広く影響する。マウス下垂体ゴナドトロープLβT2細胞を用いて、オレキシンが下垂体内分泌に与える影響をBMPと時計遺伝子との関連に着目して検討した。LβT2細胞にはオレキシン受容体OX1R/OX2Rの発現を認め、オレキシン刺激によりゴナドトロピン発現の上昇を認めた。一方で、GnRHの存在下においては、GnRH刺激により亢進したゴナドトロピンの発現がオレキシンにより抑制された。さらにGnRHは、OX1R/OX2Rの発現を増強させる一方で、オレキシンはGnRH受容体の発現を抑制したことから、オレキシンはGnRH受容体の発現を調整することによってGnRH刺激下のゴナドトロピン発現を制御している可能性が示唆された。オレキシンとGnRHはいずれも時計遺伝子Bmal1・Clock mRNAの発現を上昇した。オレキシン・BMPシグナルおよび時計遺伝子の関係について検討したところ、BMPによりOX1R/OX2Rの発現および時計遺伝子の発現の上昇を認め、一方でオレキシンはBMP受容体の発現増強を介して、BMP受容体シグナルを増強した。以上の結果より、オレキシンがGnRH作用および下垂体BMPと相互に影響しながら、時計遺伝子の発現を介して下垂体ゴナドトロピンを発現制御することが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在までのところ、ほぼ予定通りの研究を進めることができている。前年度までの予定項目で、十分遂行できなかった事項については、次年度の計画とともに補足して遂行したいと考えている。

今後の研究の推進方策

本研究では以下の骨子となる研究を遂行している：１）卵胞BMPシステムによる卵胞ステロイド合成および細胞増殖活性の調節とSmad制御因子の意義の検討、２）PCOS病態に関与する内分泌因子とBMPシステムの機能連関とその機序へのアプローチ、３）卵胞に発現する時計遺伝子・日内リズム調節因子とBMPシステムとの相互作用の解明、４）H-P-O軸における Systemic BMP communicationの探索、の４つである。前年度は、特に骨子４）に関連して、視床下部GnRH・下垂体ゴナドトロピンの中枢軸とリズム調節因子およびペプチドによる制御に着目して研究した。次年度は、この結果を踏まえて、神経内分泌系と生殖内分泌系を包括的に捉えて、２）３）のこれまでのデータとの整合性を考察し、生殖内分泌腺および性腺外内分泌腺を含めた、Systemic BMP communicationとしての生理的意義を証明したい。

次年度使用額が生じた理由

試薬・消耗品購入における残額が少し生じたが、次年度以降の研究で使用予定となっている。

研究成果

• [雑誌論文] Oxytocin enhances progesterone production with upregulation of BMP-15 activity by granulosa cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Yamamoto, Yasuhiro Nakano, Nahoko Iwata, Yoshiaki Soejima, Atsuhito Suyama, Toru Hasegawa and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 646 ページ: 103-109
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.01.073.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional Interaction of Clock Genes and Bone Morphogenetic Proteins in the Adrenal Cortex. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Soejima, Koichiro Yamamoto, Yasuhiro Nakano, Atsuhito Suyama, Nahoko Iwata and Fumio Otsuka:
  • 雑誌名: Vitam. Horm. 巻: 124 ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cryptococcal meningitis developing in a patient with neurosarcoidosis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shinnosuke Fukushima, Hideharu Hagiya, Yukichika Yamamoto, Kohei Oguni, Kou Hasegawa and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Intern Med. (in press). 巻: NA ページ: in press
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0879-22.
• [雑誌論文] Clinical utility of urinary levels of catecholamines and their fraction ratios related to heart rate and thyroid function. (2022)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sunada, Yoshihisa Hanayama, Koichiro Yamamoto, Yasuhiro Nakano, Takahiro Nada, Hiroyuki Honda, Kou Hasegawa, Hideharu Hagiya and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Endocr. J. 巻: 69 ページ: 417-425
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0488. Epub 2021 Nov 3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serial changes of long COVID symptoms and clinical utility of serum antibody titers for evaluation of long COVID. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasue Sakurada, Naruhiko Sunada, Hiroyuki Honda, Kazuki Tokumasu, Yuki Otsuka, Yasuhiro Nakano, Yoshihisa Hanayama, Masachika Furukawa, Hideharu Hagiya and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: J. Clin. Med. 巻: 11(5) ページ: 1309
  • DOI: 10.3390/jcm11051309.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trends in sarcoidosis mortality rate in Japan from 2001 to 2020: A population-based study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ko Harada, Hideharu Hagiya, Toshihiro Koyama and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Respir. Med. 巻: 196 ページ: 106828
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2022.106828. Epub 2022 Mar 24.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between patients' characteristics and efficacy of calcimimetics for primary hyperparathyroidism in the elderly. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Yamamoto, Yasuhiro Nakano, Kazuki Tokumasu, Hiroyuki Honda, Kou Hasegawa, Asuka Sato, Hiroko Ogawa, Mikako Obika, Yoshihisa Hanayama and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Clin. Case Rep. 巻: 10(4) ページ: e05713
  • DOI: 10.1002/ccr3.5713.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of male hypogonadism in patients with post COVID-19 condition. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yukichika Yamamoto, Yuki Otsuka, Naruhiko Sunada, Kazuki Tokumasu, Yasuhiro Nakano, Hiroyuki Honda, Yasue Sakurada, Hideharu Hagiya, Yoshihisa Hanayama and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: J. Clin. Med. 巻: 11(7) ページ: 1955
  • DOI: 10.3390/jcm11071955.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hormonal trends in patients suffering from long COVID symptoms. (2022)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sunada, Hiroyuki Honda, Yasuhiro Nakano, Koichiro Yamamoto, Kazuki Tokumasu, Yasue Sakurada, Yui Matsuda, Toru Hasegawa, Yuki Otsuka, Mikako Obika, Yoshihisa Hanayama, Hideharu Hagiya, Keigo Ueda, Hitomi Kataoka and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Endocr. J. 巻: 69 ページ: 1173-1181
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ22-0093.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) diagnosed in patients with long COVID. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Tokumasu, Hiroyuki Honda, Naruhiko Sunada, Yasue Sakurada, Yui Matsuda, Koichiro Yamamoto, Yasuhiro Nakano, Toru Hasegawa, Yukichika Yamamoto, Yuki Otsuka, Hideharu Hagiya, Hitomi Kataoka, Keigo Ueda and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Medicina (Kaunas) 巻: 58(7) ページ: 850
  • DOI: 10.3390/medicina58070850.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutual effects of orexin and bone morphogenetic proteins on gonadotropin expression by mouse gonadotrope cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Soejima, Nahoko Iwata, Nanako Nakayama, Shinichi Hirata, Yasuhiro Nakano, Koichiro Yamamoto, Atsuhito Suyama, Kohei Oguni, Takahiro Nada, Satoshi Fujisawa and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 23(17) ページ: 9782
  • DOI: 10.3390/ijms23179782.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possibility of endocrine dysfunction in post coronavirus disease 2019 (COVID-19) condition (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuki Otsuka and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Endcr. J. 69: 1357, 2022. 巻: 69 ページ: 1357
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ22-0459.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transitional changes of fatigue-related symptoms due to long COVID: a single-center retrospective observational study in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nakano, Yuki Otsuka, Hiroyuki Honda, Naruhiko Sunada, Kazuki Tokumasu, Yasue Sakurada, Yui Matsuda, Toru Hasegawa, Kanako Ochi, Hideharu Hagiya, Hitomi Kataoka, Keigo Ueda and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Medicina (Kaunas) 巻: 58(10) ページ: 1393
  • DOI: 10.3390/medicina58101393.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of sleep disturbance in patients with long COVID: a retrospective observational study in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sunada, Yasuhiro Nakano, Yuki Otsuka, Kazuki Tokumasu, Hiroyuki Honda, Yasue Sakurada, Yui Matsuda, Toru Hasegawa, Daisuke Omura, Kanako Ochi, Hideharu Hagiya, Keigo Ueda, Hitomi Kataoka and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: J. Clin. Med. 巻: 11(24) ページ: 7332
  • DOI: 10.3390/jcm11247332.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Radiologic features of Erdheim-Chester disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Yamamoto, Yasuhiro Nakano, Kou Hasegawa and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Rheumatology 61(7): e209, 2022. 巻: 61(7) ページ: e209
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab799.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adrenal and Testicular Enlargement due to 21-Hydroxylase Deficiency. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Yamamoto and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Am. J. Med. 135(5): e106, 2022. 巻: 135(5) ページ: e106
  • DOI: 10.1016/j.amjmed.2022.01.033.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Late-onset hypogonadism in a male patient with long COVID diagnosed by exclusion of ME/CFS. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Soejima, Yuki Otsuka, Kazuki Tokumasu, Yasuhiro Nakano, Ko Harada, Kenta Nakamoto, Naruhiko Sunada, Yasue Sakurada, Kou Hasegawa, Hideharu Hagiya, Keigo Ueda and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Medicina (Kaunas) 58(4): 536, 2022. 巻: 58(4) ページ: 536
  • DOI: 10.3390/medicina58040536.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eyelid edema due to Cushing's syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Yamamoto, Kosuke Oka, Kou Hasegawa and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Clin. Case Rep. 10(6): e05940, 2022. 巻: 10(6) ページ: e05940
  • DOI: 10.1002/ccr3.5940.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secondary autoimmune hypothalamitis with severe memory impairment 7 years after the onset of diabetes insipidus due to lymphocytic hypophysitis: a case report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Asada, Shintaro Takenoshita, Mayuko Senda, Koichiro Yamamoto, Ryo Sasaki, Fumio Otsuka, Seishi Terada and Norihito Yamada
  • 雑誌名: BMC Neurol. 22(1): 371, 2022. 巻: 22(1) ページ: 371
  • DOI: 10.1186/s12883-022-02891-z.
• [学会発表] オレキシンによる副腎皮質ステロイド合成系への影響とBMPの関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 副島佳晃、岩田菜穂子、西岡らん、本多真子、中野靖浩、山本紘一郎、須山敦仁、大塚文男
  • 学会等名: 第30回日本ステロイドホルモン学会学術集会 2023年2月25日（福岡）
• [学会発表] 下垂体の器質的変化を伴う中枢性尿崩症：Erdheim-Chester病の３例の特徴から (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本紘一郎、高瀬了輔、大國皓平、中野靖浩、長谷川功、大塚文男
  • 学会等名: 第33回日本間脳下垂体腫瘍学会 2023年3月3-4日（沖縄）
• [学会発表] AGHDの診療アップデート：総合的視点から (2023)
  • 著者名/発表者名: 大塚文男
  • 学会等名: 第33回日本間脳下垂体腫瘍学会 2023年3月3-4日（沖縄）
  • 招待講演
• [学会発表] ジェネラル視点でみる下垂体診療とイスツリサの有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大塚文男
  • 学会等名: 第33回日本間脳下垂体腫瘍学会 2023年3月3-4日（沖縄）
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of leptin and ghrelin on ovarian steroidogenesis and involvement of BMP action in rat granulosa cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Kashino C, Hasegawa T, Iwata N, Sejima Y, Suyama A, Yamamoto K and Otsuka F
  • 学会等名: ENDO2022 2022年6月11-14日Web
  • 国際学会
• [学会発表] Indicators for the effect of calcimimetics on hypercalcemia in the elderly patients with primary hyperparathyridism. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Nakano Y, Tokumasu K, Honda H, Hasegawa K, Obika M, Hanayama Y and Otsuka F
  • 学会等名: ENDO2022 2022年6月11-14日Web
  • 国際学会
• [学会発表] Late-onset hypogonadism detected in young male patients suffering from post COVID-19 condition. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Otsuka Y, Tokumasu K, Nakano Y, Honda H, Sakurada Y, Sunada N, Omura D, Hasegawa K, Hagiya H, Obika M, Ueda K, Kataoka H and Otsuka F
  • 学会等名: ENDO2022 2022年6月11-14日Web
  • 国際学会
• [学会発表] Mutual effects of Orexin and BMPs on gonadotropin expression by mouse gonadotrope LβT2 cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Soejima Y, Iwata N, Nakayama N, Hirata S, Nakano Y, Yamamoto K, Suyama A, Nada T, Fujisawa S and Otsuka F
  • 学会等名: ENDO2022 2022年6月11-14日Web
  • 国際学会
• [学会発表] Characteristics of long COVID symptoms and utility of serum antibody measurement for the evaluation of long COVID. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakurada Y, Sunada N, Honda H, Tokumasu K, Otsuka Y, Hanayama Y, Nakano Y, Hasegawa K, Obika M, Hagiya H and Otsuka F
  • 学会等名: ENDO2022 2022年6月11-14日Web
  • 国際学会
• [学会発表] コロナ・アフターケア外来における加齢性腺機能低下症（LOH）症候群の潜在とその特徴 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本幸近、大塚勇輝、徳増一樹、中野靖浩、本多寛之、櫻田泰江、砂田匠彦、大村大輔、長谷川功、萩谷英大、小比賀美香子、植田圭吾、片岡仁美、大塚文男
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会 2022年6月2日-4日（大分）
• [学会発表] コロナ・アフターケア（CAC）外来における後遺症の特徴と抗体価との関連 (2022)
  • 著者名/発表者名: 櫻田泰江、砂田匠彦、大塚勇輝、徳増一樹、中野靖浩、本多寛之、松田佑依、大村大輔、長谷川功、萩谷英大、小比賀美香子、植田圭吾、片岡仁美、古川雅規、大塚文男
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会 2022年6月2日-4日（大分）
• [学会発表] LβT2細胞におけるオレキシンとBMPによるゴナドトロピン分泌調節の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 副島佳晃、岩田菜穂子、中山菜々子、平田真一、中野靖浩、山本紘一郎、須山敦仁、灘隆宏、藤澤諭、大塚文男
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会 2022年6月2日-4日（大分）
• [学会発表] 原発性副甲状腺機能亢進症に対するカルシウム受動態作動薬の効果と関連因子 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本紘一郎、中野靖浩、徳増一樹、本多寛之、長谷川功、小比賀美香子、三好智子、小川弘子、花山宜久、大塚文男
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会 2022年6月2日-4日（大分）
• [学会発表] 精巣副腎遺残腫瘍に関連し性腺機能低下を来した21-水酸化酸素欠損症の２例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本紘一郎、本多寛之、中野靖浩、徳増一樹、長谷川功、小比賀美香子、花山宜久、大塚文男
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会 2022年6月2日-4日（大分）
• [学会発表] 骨粗鬆症精査を契機に診断されたTurner症候群の1成人例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長谷川徹、越智可奈子、中野靖浩、山本紘一郎、小比賀美香子、植田圭吾、長谷川高誠、大塚文男
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会 2022年6月2日-4日（大分）
• [学会発表] オレキシンおよびBMPシグナルが下垂体ゴナドトロピン分泌に与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 副島佳晃、岩田菜穂子、中山菜々子、平田真一、中野靖浩、山本紘一郎、須山敦仁、大國皓平、灘隆宏、藤澤諭、大塚文男
  • 学会等名: 第36回日本下垂体研究会学術集会 2022年8月8-10日（山梨）
• [学会発表] 下垂体疾患の総合的診療とコロナ禍での対応 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大塚文男
  • 学会等名: 第22回日本内分泌学会九州支部学術集会 2022年9月3日（熊本）
  • 招待講演
• [学会発表] オキシトシンおよびBMP分子が卵巣内分泌機能に与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本紘一郎、中野靖浩、岩田菜穂子、副島佳晃、須山敦仁、大塚文男
  • 学会等名: 第48回神経内分泌学術集会 2022年10月29-30日(栃木）
• [学会発表] ゴナドトロピン分泌調整におけるオレキシンとBMPの機能的役割：LβT2細胞を用いた検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 副島佳晃、岩田菜穂子、中山菜々子、平田真一、中野靖浩、山本紘一郎、須山敦仁、大國皓平、灘隆宏、藤澤諭、大塚文男
  • 学会等名: 第48回神経内分泌学術集会 2022年10月29-30日(栃木）
• [学会発表] コロナ後遺症から慢性疲労症候群に移行した1例：高Ferritin血症とIGF-Iの関与から (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本幸近、大塚勇輝、徳増一樹、萩谷英大、砂田匠彦、本多寛之、中野靖浩、櫻田泰江、松田佑依、長谷川徹、長谷川功、小比賀美香子、植田圭吾、片岡仁美、大塚文男
  • 学会等名: 第48回神経内分泌学術集会 2022年10月29-30日(栃木）
• [学会発表] 内分泌疾患と精神疾患のクロスポイント (2022)
  • 著者名/発表者名: 大塚文男
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝Update 2022年11月11-12日（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] 甲状腺疾患を見逃さない～ジェネラリスト視点での甲状腺治療～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 大塚文男
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝Update 2022年11月11-12日（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢性尿崩症と眼瞼黄色腫から診断したErdheim-Chester病の3例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本紘一郎、高瀬了輔、大國皓平、中野靖浩、岡浩介、本多寛之、長谷川功、花山宜久、小比賀美香子、大塚文男
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝Update 2022年11月11-12日（東京）
• [学会発表] weekly GH投与の有用性を認めた脂肪肝・糖尿病合併AGHDの3例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 砂田匠彦、本多寛之、中野靖浩、山本紘一郎、徳増一樹、櫻田泰江、松田祐依、長谷川徹、大塚勇輝、小比賀美香子、花山宜久、萩谷英大、植田圭吾、片岡仁美、大塚文男
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝Update 2022年11月11-12日（東京）
• [学会発表] COVID-19罹患後症状における内分泌機能に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 砂田匠彦、本多寛之、中野靖浩、山本紘一郎、徳増一樹、櫻田泰江、松田祐依、長谷川徹、大塚勇輝、小比賀美香子、花山宜久、萩谷英大、植田圭吾、片岡仁美、大塚文男
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝Update 2022年11月11-12日（東京）
• [学会発表] 原発性アルドステロン症の実臨床とアルドステロン/レニン定量試薬の臨床的有用性について (2022)
  • 著者名/発表者名: 大塚文男
  • 学会等名: 第69回日本臨床検査医学会学術集会 2022年11月17-20日（栃木）
  • 招待講演
• [学会発表] オキシトシンが卵巣顆粒膜細胞のステロイド合成に与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本紘一郎、中野靖浩、岩田菜穂子、副島佳晃、須山敦仁、大塚文男
  • 学会等名: 第27回日本生殖内分泌学会学術集会 2022年12月17-18日（広島）