| 研究実績の概要 |
PTH遺伝子発現のビタミンD、FGF23、カルシウムによる抑制の分子機構の解明を通じて、慢性腎不全での二次性副甲状腺機能亢進のメカニズムを明らかにすることを目指した。PTH遺伝子のエンハンザー・プロモーター支配のレポータを用いて、Gata3-Gcm2-MafBによる活性化を、ビタミンDがVDR-RXR依存的に抑制する実験系を確立していたが、これがビタミンDだけでなく、all-trans retinoic acid (ATRA)とその受容体RAR-RXRによっても抑制が見られること、さらに、RXRのみでもそのリガンドBexaroteneによっても同様に抑制されることを見出した。これらのことは、ビタミンDやATRAによる転写抑制の際には、VDRやRARではなく、RXRが中心的な役割を担っていることを示している。
FGF23による抑制に関しては、受容体FGFR1の下流シグナル（FRS, Crk, PLC, STAT）の変異体を作成し、PTHレポーターの抑制活性を調べたところ、FRS, Crk, PLCを活性化できない変異体はそれぞれ若干抑制活性が弱まり、一方でSTATを活性化できない変異体はほとんど抑制活性を示さなかった。これらの結果は、PTH発現抑制はSTAT活性化に大きく依存しつつ、それ以外のシグナルも関与することを示しており、抑制のメカニズムの複雑さの現れと考えられる。
また、カルシウムによる抑制機構についても、受容体CaSRの発現依存的にカルシウムによるPTHレポーターの抑制を再現できる実験系を確立し、これを利用して、CaSRの活性型変異体（autosomal dominant hypocalcemiaの原因）はカルシウムに依存せずに抑制し、機能喪失型変異体（familial hypocalciuric hypercalcemiaの原因）は抑制できないことなどを明らかにした。
|
