膵β細胞におけるインスリンシグナルが可塑性に及ぼす影響の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08579
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 木戸 良明 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (10335440)
• 研究分担者: 淺原 俊一郎 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (00570342)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 膵β細胞 / 可塑性 / mTORC1

研究実績の概要

代表者はこれまでに、膵β細胞におけるインスリンシグナルの研究を行ってきた。膵β細胞特異的にTsc2を欠損させたマウス（βTSC2KO)では、若齢期において膵β細胞量増大、低血糖を示すものの、高齢期になると膵β細胞量減少、高血糖を呈することを報告している。膵β細胞量減少の機序として、これまでに増殖能低下、アポトーシス亢進が重要であることを明らかにしてきたが、近年、膵β細胞の可塑性に注目が集まっており、βTSC2KOにおいても影響している可能性を考慮して本研究を開始した。
βTSC2KOの膵島では、若齢期から腺房細胞マーカーであるPtf1aが発現しており、高齢期になるとアミラーゼ陽性細胞が多数認められるようになった。これらの由来を確認すべく、lineage-tracingを検討したところ、膵β細胞由来マーカーであるＹＦＰとアミラーゼの共陽性細胞が確認された。これらの結果より、mTORC1活性亢進が膵β細胞の可塑性に影響することで、腺房細胞に分化転換している可能性が考えられた。さらにこの現象の普遍性を確認すべく、db/dbマウスにRosa26-YFPマウスを交配し、lineage-tracing解析を行った。その結果、db/dbマウスでも膵島内において膵β細胞由来アミラーゼ陽性細胞が存在することが明らかとなった。これは、db/dbマウスの膵β細胞においてmTORC1活性が亢進していることによるものと考えられる。mTORC1活性阻害剤であるラパマイシンを投与したところ、Ptf1aの発現が消失したことから、やはりmTORC1活性が本現象に関与していると考えられる。これらの結果より、膵β細胞におけるmTORC1活性亢進が分化転換に影響しているものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] l-Asparaginase regulates mTORC1 activity via a TSC2-dependent pathway in pancreatic beta cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Seike M, Asahara SI, Inoue H, Kudo M, Kanno A, Yokoi A, Suzuki H, Kimura-Koyanagi M, Kido Y, Ogawa W.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 652 ページ: 121-130
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.02.035.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chlorogenic Acid and Caffeine in Coffee Restore Insulin Signaling in Pancreatic Beta Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Ihara Y, Asahara SI, Inoue H, Seike M, Ando M, Kabutoya H, Kimura-Koyanagi M, Kido Y.
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci. 巻: 69 ページ: E1-E8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic FASN deficiency differentially affects nonalcoholic fatty liver disease and diabetes in mouse obesity models (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsukawa T, Yagi T, Uchida T, Sakai M, Mitsushima M, Naganuma T, Yano H, Inaba Y, et al.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 ページ: e161282
  • DOI: 10.1172/jci.insight.161282.
  • 査読あり / オープンアクセス