| 研究課題/領域番号 |
21K08584
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
入江 潤一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70306687)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 腸管ホルモン |
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| 研究実績の概要 |
肥満症や糖尿病の治療戦略として、インクレチンに代表される腸管ホルモンが重要な役割を担っているが、その産生の個人差を規定する因子は明らかではない。我々は、妊娠中に胎児が母体から暴露される、腸内細菌によって産生される短鎖脂肪酸が、胎児の腸管内分泌細胞の発達と成獣期の腸管ホルモン分泌能を決定することを報告した。さらにこの発生の差異が成獣期の肥満症・糖尿病発症に大きな影響を与えることを見出した。すなわち、妊娠母体からの短鎖脂肪酸供給が、仔の将来の肥満症・糖尿病発症を決定することが示唆されるが、その発生過程における短鎖脂肪酸の役割は必ずしも明らかでない。そこで妊娠マウスに対して無菌化を施し、妊娠期間中にプロピオン酸、酢酸などを経口投与し妊孕性と出生仔に与える影響を評価した。妊娠C57BL/6Jマウスに短鎖脂肪酸（プロピオン酸、酢酸など）を妊娠期間中に経口投与し、出生仔数とその後の仔の成育について体重、糖代謝能などを評価した。妊娠中の無菌化により得られる仔の数が減じ、また出生体重は低値となった。さらに無菌化により出産頻度も低下傾向となり、妊孕性の低下が考えられた。1回の妊娠出産で得られる仔の数に関しては、短鎖脂肪酸の投与によって明らかな差異を認めなかったが、出生体重は高値の傾向を認めた。その仔の成長に関しては、対照マウスに比較して短鎖脂肪酸投与マウスでは体重増加の抑制傾向が認められた。しかし血糖値、腸管長や腸管バリア機能、インクレチン関連遺伝子発現については、明らかな差は観察されなかった。また短鎖脂肪酸の妊娠期間中の投与期間の違いは、出生仔の数や仔の成長には明らかな影響を与えなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
妊娠マウスの無菌化により仔の成育が抑制され、また短鎖脂肪酸の経口投与により仔の成長後の糖エネルギー代謝異常症の発症が抑制される傾向が確認されていることから、本検討系と介入自体は当初の予定通り進められていると考えている。初年度の検討はほぼ完了しているが、検討数が十分得られないという事象が生じている。その原因の一つとして、妊娠マウスへの様々な介入により、得られる仔の数の低下、出産頻度の低下が認められていることから、妊孕性の低下が生じていると推測している。
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| 今後の研究の推進方策 |
母体への介入ののち得られた仔について、腸管の詳細な検討を、特に腸管内分泌細胞数、インクレチン関連遺伝子発現、ex vivo腸管培養液中の腸管ホルモン分泌測定により行う。さらに出生仔に脂肪含有量の異なる食事負荷を約3か月間行い、定期的に糖負荷検査、脂質プロファイル測定を行い、体脂肪蓄積、耐糖能、インスリン分泌、腸管ホルモン分泌を検討する。測定する腸管ホルモンとしては、GLP-1、GIP、PYYなどを測定する。また昨年度の検討では、妊娠マウスへの様々な介入により、得られる仔の数の低下、出産頻度の低下が生じたと考えられた。より低侵襲な介入と、十分な仔を得る妊娠マウスの準備により、これらの問題を解決し本年度の検討を進める予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
母マウスの出産が十分ではなく、一部の仔の検討を次年度に行うことにしたため。
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