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2022 年度 実施状況報告書

膵β細胞機能の完全廃絶を規定する遺伝因子ならびにバイオマーカーの同定と解析

研究課題

研究課題/領域番号 21K08589
研究機関近畿大学

研究代表者

池上 博司  近畿大学, 医学部, 教授 (20221062)

研究分担者 馬場谷 成  近畿大学, 医学部, 講師 (10449837)
武友 保憲  近畿大学, 医学部, 講師 (20580591)
廣峰 義久  近畿大学, 医学部, 講師 (30460851)
能宗 伸輔  近畿大学, 医学部, 准教授 (90460849)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード1型糖尿病 バイオマーカー / 遺伝子 / ゲノムワイド関連解析 / バイオマーカー / メタボローム
研究実績の概要

本研究では、1型糖尿病において治療困難の原因となる膵β細胞機能の完全廃絶を規定する遺伝因子を同定し、その分子メカニズムを明らかにするとともに、膵β細胞機能の完全廃絶を予知・予測するバイオマーカーを探索・同定することにより、内因性インスリンの完全廃絶阻止に資する基盤情報を得ることを目的として研究を進めている。
1)膵β細胞機能の完全廃絶を規定する遺伝因子の解析:
劇症1型糖尿病のGWASに引き続いて、自己免疫性1型糖尿病(急性発症・緩徐進行)を対象としたGWASにてゲノムワイド有意水準をクリアするSNPが同定された。imputationで同定されたSNPであり、周辺マーカーとの関連解析とノイズのキャンセルを進めているところである。
2)膵β細胞機能の完全廃絶を予知・予測するバイオマーカーの探索:
膵β細胞破壊・完全廃絶の血中バイオマーカーを探索する目的で、1型糖尿病急性期、慢性期(膵β細胞機能微少残存群)、慢性期(膵β細胞完全廃絶群)の3群を対象に血中メタボローム解析を進めた結果、Hypotaurineが膵β細胞破壊急性期のバイオマーカーとなることが示された(Noso et al. J Diabetes Investig 2023)。Hypotaurineは劇症1型糖尿病のゲノムワイド関連解析(GWAS)で同定したCSADが鍵酵素となって生合成される中間代謝産物であることから、GWASとメタボローム解析という異なるアプローチで同定した膵β細胞破壊に寄与する遺伝子・分子が同一パスウエイに集約されることが示され、タウリン合成経路が膵β細胞破壊・完全廃絶の予知・予防・介入における重要な標的となることが示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

膵β細胞破壊・完全廃絶の血中バイオマーカーを探索する目的で、1型糖尿病急性期、慢性期(膵β細胞機能微少残存群)、慢性期(膵β細胞完全廃絶群)の3群を対象に血中メタボローム解析を進めた結果、Hypotaurineが膵β細胞破壊急性期のバイオマーカーとなることが示された(Noso et al. J Diabetes Investig 2023)。Hypotaurineは劇症1型糖尿病のゲノムワイド関連解析(GWAS)で同定したCSADが鍵酵素となって生合成される中間代謝産物であることから、GWASとメタボローム解析という異なるアプローチで同定した膵β細胞破壊に寄与する遺伝子・分子が同一パスウエイに集約されることが示され、タウリン合成経路が膵β細胞破壊・完全廃絶の予知・予防・介入における重要な標的となることが示された。

今後の研究の推進方策

遺伝因子の解析は劇症1型糖尿病のGWAS結果に基づいたターゲットリシークエンスを進め、結果を解析する。自己免疫性1型糖尿病(急性発症・緩徐進行)を対象として進めているGWASを完結すると共に、バイオバンクジャパンのデータベースに登録されている1型糖尿病のGWASデータから1型糖尿病病名のデータを抽出して、統合ゲノム解析を進めており、日本人自己免疫性1型糖尿病の新たな遺伝子座の同定を完結する。バイオマーカーの探索はメタボローム解析と並行して進めている血中アミノ酸組成の解析を多数例で検証し、新規バイオマーカーの同定を完結する。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 8件)

  • [雑誌論文] Metabolic signatures of β‐cell destruction in type 1 diabetes2023

    • 著者名/発表者名
      Noso Shinsuke、Babaya Naru、Hiromine Yoshihisa、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Yoshida Sawa、Ikegami Hiroshi
    • 雑誌名

      Journal of Diabetes Investigation

      巻: 14 ページ: 48~57

    • DOI

      10.1111/jdi.13926

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Novel loci for hyperglycemia identified by QTL mapping of longitudinal phenotypes and congenic analysis2023

    • 著者名/発表者名
      Babaya Naru、Itoi-Babaya Michiko、Ueda Hironori、Kobayashi Misato、Noso Shinsuke、Hiromine Yoshihisa、Ishikawa Akira、Fujisawa Tomomi、Ikegami Hiroshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 ページ: 1315

    • DOI

      10.1038/s41598-023-28189-9

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bivalent GAD autoantibody ELISA improves clinical utility and risk prediction for adult autoimmune diabetes2023

    • 著者名/発表者名
      Kawasaki E、Shimada A、Imagawa A、Abiru N、Awata T、Oikawa Y、Osawa H、Kawabata Y、Kozawa J、Kobayashi T、Takahashi K、Chujo D、Fukui T、Miura J、Yasuda K、Yasuda H、Kajio H、Hanafusa T、Ikegami H
    • 雑誌名

      Journal of Diabetes Investigation

      巻: 14 ページ: 570~581

    • DOI

      10.1111/jdi.13980

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comparing the clinical significance and antigen specificity of insulinoma‐associated antigen‐2 autoantibodies between radioimmunoassay and enzyme‐linked immunosorbent assay in Japanese patients with type 1 diabetes2023

    • 著者名/発表者名
      Kawasaki E、Shimada A、Imagawa A、Abiru N、Awata T、Oikawa Y、Osawa H、Kawabata Y、Kozawa J、Kobayashi T、Takahashi K、Chujo D、Fukui T、Miura J、Yasuda K、Yasuda H、Kajio H、Hanafusa T、Ikegami H
    • 雑誌名

      Journal of Diabetes Investigation

      巻: 14 ページ: 58~66

    • DOI

      10.1111/jdi.13910

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Glycemic Excursion and Insulin Action Revealed in a Rare Case of Type 1 Diabetes Complicated with Short Bowel Syndrome2023

    • 著者名/発表者名
      Hiromine Yoshihisa、Noso Shinsuke、Babaya Naru、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Okuda Yuki、Yasutake Sara、Minohara Tatsuro、Tsuda Naonobu、Hama Yuichiro、Ikegami Hiroshi
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 62 ページ: 1023~1029

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.0287-22

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Three-Year Observation of Glucose Metabolism After Pancreaticoduodenectomy: A Single-Center Prospective Study in Japan2022

    • 著者名/発表者名
      Niwano Fumimaru、Babaya Naru、Hiromine Yoshihisa、Matsumoto Ippei、Kamei Keiko、Taketomo Yasunori、Yoshida Sawa、Takeyama Yoshifumi、Noso Shinsuke、Ikegami Hiroshi
    • 雑誌名

      The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism

      巻: 107 ページ: 3362~3369

    • DOI

      10.1210/clinem/dgac529

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Poor glycemic control rather than types of diabetes is a risk factor for sarcopenia in diabetes mellitus: The MUSCLES‐DM study2022

    • 著者名/発表者名
      Hiromine Yoshihisa、Noso Shinsuke、Rakugi Hiromi、Sugimoto Ken、Takata Yasunori、Katsuya Tomohiro、Fukuda Masahiro、Akasaka Hiroshi、Osawa Haruhiko、Tabara Yasuharu、Ikegami Hiroshi
    • 雑誌名

      Journal of Diabetes Investigation

      巻: 13 ページ: 1881~1888

    • DOI

      10.1111/jdi.13882

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Insulin‐dependent diabetes mellitus in older adults: Current status and future prospects2022

    • 著者名/発表者名
      Ikegami Hiroshi、Hiromine Yoshihisa、Noso Shinsuke
    • 雑誌名

      Geriatrics and Gerontology International

      巻: 22 ページ: 549~553

    • DOI

      10.1111/ggi.14414

    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2023-12-25  

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