膵β細胞機能の完全廃絶を規定する遺伝因子ならびにバイオマーカーの同定と解析

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08589
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 名誉教授 (20221062)
• 研究分担者: 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 武友 保憲 近畿大学, 医学部, 講師 (20580591) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851) ; 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 准教授 (90460849)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 1型糖尿病 / 遺伝因子 / 膵β細胞完全廃絶 / バイオマーカー / メタボローム

研究実績の概要

本研究では、１型糖尿病において治療困難・予後不良の原因となる膵β細胞機能の完全廃絶を規定する遺伝因子を同定し、分子メカニズムを明らかにするとともに、完全廃絶を予知・予測するバイオマーカーを探索・同定して、内因性インスリンの完全廃絶阻止に資する基盤情報を得ることを目的に研究を進め、下記結果を得た。
１）膵β細胞機能の完全廃絶を規定する遺伝因子の解析：劇症１型糖尿病のゲノムワイド関連解析（GWAS）に引き続いて、自己免疫性１型糖尿病（急性発症・緩徐進行）を対象としたGWASにてゲノムワイド有意水準をクリアする遺伝子座を新たに同定した。
２）膵β細胞機能完全廃絶を予知・予測するバイオマーカーの探索：膵β細胞破壊のバイオマーカーを探索・同定することを目的として、１型糖尿病の急性期、慢性期（膵β細胞機能完全廃絶群と微少残存群）の３群を対象に血中メタボローム解析を行った。急性期と慢性期、完全廃絶と微少残存群を鑑別する複数の代謝産物が同定され、中でもhypotaurineが膵β細胞破壊急性期のバイオマーカーとなることが示された。Hypotaurineは酸化ストレス消去などに関与する重要な分子であるとともに、劇症１型糖尿病のGWASで我々が同定したCSADが鍵酵素となるtaurine生合成系の中間代謝産物である。
３）発症早期から1型糖尿病を経時的にフォローするTIDE-J研究において膵β細胞機能の経時変化を詳細に解析した結果、膵β細胞が急激に完全廃絶する「rapid decliner」と徐々に移行する「slow decliner」の存在が明らかとなり、その規定因子の一つとしてHLAが関与すること、DR4（DRB1*04:05-DQB1*04:01）のホモがslow decliner、DR4/9、DR4/8がrapid declinerであることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Glucose values from the same continuous glucose monitoring sensor significantly differ among readers with different generations of algorithm (2024)
  • 著者名/発表者名: Babaya N, Noso S, Hiromine Y, Taketomo Y, Niwano F, Yoshida S, Yasutake S, Kawabata Y, Maeda N, Ikegami H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 ページ: 5099
  • DOI: 10.1038/s41598-024-55124-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New diagnostic criteria (2023) for slowly progressive type 1 diabetes (SPIDDM): Report from Committee on Type 1 Diabetes of the Japan Diabetes Society (English version) (2024)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Kawasaki E, Abiru N, Awata T, Oikawa Y, Osawa H, Kajio H, Kozawa J, Takahashi K, Chujo D, Noso S, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Imagawa A, Ikegami H
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 15 ページ: 254～257
  • DOI: 10.1111/jdi.14121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New diagnostic criteria (2023) for slowly progressive type 1 diabetes (SPIDDM): Report from Committee on Type 1 Diabetes in Japan Diabetes Society (English version) (2024)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Kawasaki E, Abiru N, Awata T, Oikawa Y, Osawa H, Kajio H, Kozawa J, Takahashi K, Chujo D, Noso S, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Imagawa A, Ikegami H
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 15 ページ: 1～4
  • DOI: 10.1007/s13340-023-00679-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of future insulin‐deficiency in glutamic acid decarboxylase autoantibody enzyme‐linked immunosorbent assay‐positive patients with slowly‐progressive type 1 diabetes (2024)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki E, Shimada A, Imagawa A, Abiru N, Awata T, Oikawa Y, Osawa H, Kawabata Y, Kozawa J, Kobayashi T, Takahashi K, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kajio H, Hanafusa T, Ikegami H
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jdi.14178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Which comes first in type 1 diabetes: Autoimmunity or dysglycemia? (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikegami H
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 14 ページ: 645～647
  • DOI: 10.1111/jdi.13984
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High Incidence of Diabetes Mellitus After Distal Pancreatectomy and Its Predictors: A Long-term Follow-up Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Imamura S, Niwano F, Babaya N, Hiromine Y, Matsumoto I, Kamei K, Yoshida Y, Taketomo Y, Yoshida S, Takeyama Y, Noso S, Maeda N, Ikegami H
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 巻: 109 ページ: 619～630
  • DOI: 10.1210/clinem/dgad634
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between glycemic control and patient-reported outcomes in adults with type 1 diabetes in Japan: the SAGE study subanalysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishimura R, Shimada A, Abiru N, Matsuhisa M, Takahashi Y, Ikegami H
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 15 ページ: 212～222
  • DOI: 10.1007/s13340-023-00668-4
  • 査読あり
• [学会発表] Detectable proinsulin levels after the onset of fulminant type 1 diabetes: TIDE-J study (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagae R, Tachibana M, Imagawa A, Kodani N, Terasaki J, Kanatsuna N, Abiru N, Awata T, Ikegami H, Noso S, Oikawa Y, Shimada A, Osawa H, Kawamura R, Kawasaki E, Kozawa J, Kobayashi T, Shimoda M, Takahashi K, Chujo D, Tsujimoto T, Tsuchiya K, Nagasawa K, Fukui T, Yasuda K, Yasuda H, Hanafusa T, Kajio H
  • 学会等名: IDF-WPR Congress 2023 / 15th Scientific Meeting of AASD
  • 国際学会
• [学会発表] 受賞講演（ハーゲドーン賞）「１型糖尿病に関する分子遺伝学的研究」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病患者におけるインスリン必要量に及ぼす膵β細胞量の影響：膵切除後前向き研究（KIP-MEPstudy） (2023)
  • 著者名/発表者名: 庭野史丸、馬場谷成、廣峰義久、松本逸平、亀井敬子、武友保憲、吉田左和、竹山宜典、能宗伸輔、池上博司
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] シンポジウム5：１型糖尿病の最前線 「我が国における１型糖尿病の遺伝素因」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、池上博司
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] シンポジウム5：１型糖尿病の最前線 「日本糖尿病学会における１型糖尿病の臨床研究－レジストリ研究と免疫チェックポイント阻害薬による１型糖尿病研究について」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久、島田朗、池上博司
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会