| 研究課題/領域番号 |
21K08595
|
|---|
| 研究機関 | 徳島大学 |
|---|
研究代表者 |
柏原 秀也 徳島大学, 病院, 助教 (10548738)
|
|---|
| 研究分担者 |
徳永 卓哉 徳島大学, 病院, 特任准教授 (30448328)
西 正暁 徳島大学, 病院, 助教 (70464344)
高須 千絵 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (70582823)
吉川 幸造 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任教授 (80448331)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| キーワード | Bariatric surgeery / gut microbiota / インスリン抵抗性 / NASH / 肝発癌 / 炎症性サイトカイン / 腸管透過性 |
|---|
| 研究実績の概要 |
Bariatric surgeryには減量や耐糖能改善効果のほか、癌の発生率も低いことが報告されている。本研究ではBariatric surgeryであるDuodenal jejunal bypass(DJB)を施行した肥満糖尿病ラットを用いて腸内細菌叢microbiome・胆汁酸の変化、肝・脂肪・腸管炎症、腸管透過性に着目し、Bariatric surgeryによるインスリン抵抗性・NASH改善、肝発癌抑制効果を検討した。＜方法＞(1：発癌誘導剤を用いない検討)肥満・糖尿病ラットをDJB群 (D群)、開腹のみSham群 (S群)に分け術後8週でOGTTを施行。腸管炎症性サイトカイン・腸管バリアclaudin-1、肝NASH grading/staging、肝腫瘍個数・サイズ、microbiomeを比較。(2：発癌誘導剤を用いた検討)肥満糖尿病ラットをDJB群、開腹のみSham群に分け術後肝発癌誘導剤DENを自由飲水させ15週で犠死。肝腫瘍個数・サイズを比較。＜結果＞(検討1)D群の血糖はS群に比し低値でinsulin抵抗性が改善。D群AST、ヒアルロン酸は低くNASHも軽度。D群microbiomeでinsulin抵抗性・肝steatosis改善に関連のあるProteobacteriaが増加。D群腸管炎症性サイトカインはS群より低値。ileum、colonのclaudin-1はD群で強発現しバリア機能が維持された。両群とも肝に腫瘍形成はみられず。(検討2)体重、血糖は両群間で差を認めず。S群で術後5週に1匹死亡。両群とも肝臓が腫瘍で置換されていた。＜まとめ＞Bariatric surgeryには腸管炎症沈静化・透過性の維持により各臓器への炎症性サイトカインの流出が抑制されていた。各臓器の炎症が抑制されることにより炎症が起因とされる発癌が予防されることが示唆された。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
肥満手術モデルの作成やPCR、Western blot、免疫染色、腸内細菌叢の測定に関してはすでに当科で確立されているが、今後の課題としては肝発癌誘導剤ジエチルニトロサミン(DEN)を用いての肝発癌モデル作成の確立が重要であると考えている。DENの投与期間について、我々の教室で検討したところ、DEN投与期間を6週に設定するとGST染色陽性の前癌病変が出現していた。この結果より、今後はDJB術後6週間DENの投与を行い、Sham群と比較検討する予定である。
|
| 今後の研究の推進方策 |
DJB術後6週間肝発癌誘導剤DENを投与し、肝内のGST染色陽性前癌病変をShamと比較検討する予定である。至適投与期間としては当科で検討を行ったところ、6週間であったため、それに沿って実験を遂行する。その際にインスリン抵抗性や腸内細菌叢についても検討を行い、得られた結果よりkeyとなりうる腸内細菌を同定する。
|
