二重機能を有する抗酸化物質による難治性乳癌に対する新たな治療戦略

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08638
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 高田 護 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (90800392)
• 研究分担者: 榊原 淳太 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (20896427) ; 長嶋 健 千葉大学, 医学部附属病院, 准教授 (60292710) ; 藤本 浩司 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (60456027) ; 大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 微小管阻害剤 / 乳癌 / 抗がん剤 / 動物モデル / 細胞分裂 / 小分子 / 創薬 / 染色体不安定性

研究実績の概要

難治固形癌に対する安全で高い奏功が期待できる殺細胞性抗がん剤としてのCMPD１のメカニズムを探索する研究である。CMPD１は正常細胞でも癌細胞でも細胞周期M期の有糸分裂時間の延長と分裂異常から染色体不安定性をもたらすことを同定した。また、CMPD１の投与によりM期の細胞運動が著しく増加する一方で間期の運動は著しく低下する現象が観察され、その結果がん細胞の遊走能が低下し、非足場依存性増殖能が阻害され、乳癌モデルマウスの腫瘍において脈管侵襲が低下していることがわかった。さらにCMPD1を投与した乳がん細胞はこれまで報告がない異常形態を示すことを見出した。最終年度においてこの形態異常のメカニズムとしてアクチンのリモデリングが抑制されることと、それがMK２阻害活性によるものであることが判明した。乳癌モデルマウスにおいてCMPD1はTaxolと比較して極めて微量で同程度の抗腫瘍効果を発揮することを見出した。この実験ではCMPD１投与群はTaxol群と比較して良好な健康状態が観察された。最終年度にそのメカニズムとしてCMPD１は正常細胞でのウォッシュアウト効果が強く、癌細胞では分裂異常を回避できない一方で正常細胞では正常分裂に回復しやすいことが明らかになった。最終年度に行った微小管重合アッセイとTURF実験において、CMPD１は微小管のマイナス鎖端は阻害しない一方、プラス鎖端の重合を特異的に阻害するという非常にユニークなメカニズムを同定した。現状の結果をまとめ、現在論文投稿中である。最終的には今後本薬剤を用いた研究を通して染色体分配機構の解明および新たな標的治療薬の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Less necessity of adjuvant S‐1 treatment in <scp>non‐monarchE</scp>‐eligible patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Yu Muhan、Takada Mamoru、Yamada Hideyuki、Fujimoto Hiroshi、Sakakibara Junta、Yamamoto Hiroto、Nagashima Takeshi、Ohtsuka Masayuki
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 ページ: 13193～13203
  • DOI: 10.1002/cam4.6006
• [雑誌論文] Efficacy and safety of mirogabalin for chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a prospective single-arm trial (MiroCIP study) (2023)
  • 著者名/発表者名: Misawa Sonoko、Denda Tadamichi、Kodama Sho、Suzuki Takuji、Naito Yoichi、Kogawa Takahiro、Takada Mamoru、Suichi Tomoki、Shiosakai Kazuhito、Kuwabara Satoshi、Saito Go、Hino Aoi、Imanishi Shunsuke、Ureshino Norio、Satomi Daisuke、Tanabe Yuko、Hanaoka Yutaka、Miyamoto Atsushi、Suzuki Takeshi, et.al.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 23 ページ: 1098
  • DOI: 10.1186/s12885-023-11560-4
• [雑誌論文] Ex vivo dual gene therapy using human adipocytes secreting anti-HER2 antibody on HER2-positive xenograft tumor models (2023)
  • 著者名/発表者名: Teranaka Ryotaro、Fujimoto Hiroshi、Masuda Takahito、Kuroda Masayuki、Aoyagi Yasuyuki、Nagashima Takeshi、Takada Mamoru、Sakakibara Junta、Yamada Hideyuki、Yamamoto Hiroto、Kubota Yoshitaka、Ohtsuka Masayuki
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 30 ページ: 1018～1027
  • DOI: 10.1007/s12282-023-01497-8
• [雑誌論文] A review of MRI (CT)/US fusion imaging in treatment of breast cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara Junta、Nagashima Takeshi、Fujimoto Hiroshi、Takada Mamoru、Ohtsuka Masayuki
  • 雑誌名: Journal of Medical Ultrasonics 巻: 50 ページ: 367～373
  • DOI: 10.1007/s10396-023-01316-9
• [学会発表] Discovery of CMPD1 as a tumor-specific cytotoxic microtubule inhibitor (2023)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Takada, Yu-Chia Chen, Wang Junchiao, Hideyuki Yamada, Muhan Yu, Junta Sakakibara, Hiroshi Fujimoto, Takeshi Nagashima, Masayuki Ohtsuka, Ozge Ali, Most S. Parvin, Motoki Takaku, Aussie Suzuki
  • 学会等名: ESMO Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Selective and Effective Targeting of Triple-Negative Breast Cancer by CMPD1: Inhibition of MAP kinase-activated protein kinase 2 and Microtubule Dynamics (2023)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Takada, Yu-Chia Chen, Wang Junchiao, Hideyuki Yamada, Muhan Yu, Junta Sakakibara, Hiroshi Fujimoto, Takeshi Nagashima, Masayuki Ohtsuka, Ozge Ali, Most S. Parvin, Motoki Takaku, Aussie Suzuki
  • 学会等名: SABCS
  • 国際学会
• [学会発表] Discovery of CMPD1 as a tumor-specific cytotoxic microtubule inhibitor (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田 護
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 国際学会
• [学会発表] Discovery of CMPD1 as a tumor-specific cytotoxic microtubule inhibitor (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田 護、Aussie Suzuki, 長嶋 健、藤本 浩司、榊原 淳太、山田 英幸、山本 寛人、粕谷雅晴、大塚 将之
  • 学会等名: 日本乳癌学会
• [学会発表] DISCOVERY OF CYTOTOXIC ANTICANCER AGENTS AND NEW MICROTUBULE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF BREAST CANCER (2023)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Takada
  • 学会等名: Biomedical Sciences Dept. Seminar, sponsored by the epigenetics cobre group
  • 招待講演
• [学会発表] DISCOVERY OF CYTOTOXIC ANTICANCER AGENTS AND NEW MICROTUBULE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF BREAST CANCER (2023)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Takada
  • 学会等名: Dept. of Pathology, Cancer Biology Seminar
  • 招待講演