2021 年度実施状況報告書

独自の遺伝子パネル作成によるトリプルネガティブ乳癌の革新的免疫併用治療戦略の構築

研究課題

研究課題/領域番号	21K08648
研究機関	奈良県立医科大学
研究代表者	池田直也奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (20336861)
研究分担者	庄雅之奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (50364063) 藤井智美奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50623477) 横谷倫世奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (70445055)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード	トリプルネガティブ乳癌 / TNBC の分子サブタイプ / 遺伝子パネル
研究実績の概要	トリプルネガティブ乳癌(TNBC)は，他の乳癌よりも免疫原性が高いことが知られるようになり，免疫不活化経路阻害は，TNBC に対する新たな治療戦略として有望視されている.一方，近年の全ゲノム遺伝子発現プロファイリング解析によって TNBC の分子サブタイプが複数存在することが報告された.本研究では，TNBC におけるこの多様性に着目して，TNBC に対する独自の遺伝子パネルを作成し，各々の分子サブタイプで効果が期待できる薬剤を新たな免疫不活化阻害分子(分子X)と共に用いるといった免疫療法を主軸においた新たなTNBC の個別化治療の礎を構築することを目的として研究を開始した．新規T 細胞 Negative Signal 分子と想定されるHVEM/BTLA-LIGHT， CD155，CD200，CD160，Endothelin B receptor (ETBR)， TIM-3， GAL-9について， TNBC切除標本を用いて発現を評価した．また，各分子の発現とCD45RO 陽性メモリーT 細胞を含む各種腫瘍内浸潤免疫担当細胞との相関及び，予後，再発形式，臨床病理学的因子との関連について解析した．TNBCサブタイプ分類のための遺伝子パネル作成に関して，BL (BL1 とBL2，基底細胞様），IM (immunomodulatory，免疫調節系)，M (mesenchymal，間葉系)，MSL (mesenchymal stem-like，間葉系幹細胞様)，およびLAR (luminal androgen receptor，管腔アンドロゲン受容体) の5種類の分子サブタイプに特徴的な24遺伝子を全ゲノム遺伝子発現プロファイリング解析の結果より選抜し，独自の遺伝子パネル作成を行なっている．
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 3: やや遅れている理由新規T 細胞 Negative Signal 分子と想定されるHVEM/BTLA-LIGHT， CD155，CD200，CD160，Endothelin B receptor (ETBR)， TIM-3， GAL-9について， TNBC切除標本を用いた発現の評価は終了した．また，各分子の発現とCD45RO 陽性メモリーT 細胞を含む各種腫瘍内浸潤免疫担当細胞との相関及び，予後，再発形式，臨床病理学的因子との関連についての解析も終了した．BL (BL1 とBL2，基底細胞様），IM (immunomodulatory，免疫調節系)，M (mesenchymal，間葉系)，MSL (mesenchymal stem-like，間葉系幹細胞様)，LAR (luminal androgen receptor，管腔アンドロゲン受容体) の5種類の分子サブタイプに特徴的な24遺伝子の選抜に関して滞っている．
今後の研究の推進方策	BRCA1,BRCA2, MDM2, PTEN, RB1,TP53, PI3KCA, AKT1, AKT2, AKT3, CDH1, PD1, PDL1, CTLA4, PPAR1, KRAS, NRAS, BRAF, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, PDGFR, VEGFR, EGFR, NOTCH1, NOTCH3, MEK1, MEK2, MSLの30遺伝子まで絞り込んだが，既にサブタイプが判明している22 種類のヒトTNBC細胞株でのこれら遺伝子の発現を評価したところ，5種類の分子サブタイプにオーバーラップしているものが多く，再度，サブタイプ分類に必要な遺伝子の選抜をおこなう必要があると考える．