The Significance and Mechanism of TF-FXa-Thrombin Signaling Cascade in Hepatic Ischemia Reperfusion Injury

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08663
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 栗山 直久 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (80525329)
• 研究分担者: 前田 光貴 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (00868812) ; 新貝 達 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (40860672)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 虚血再灌流障害 / トロンビン / FXa

研究実績の概要

肝虚血再灌流障害においては、血管内皮細胞障害による組織因子（tissue factor: TF）発現から始まり, 凝固第Xa因子 (FXa) を介して, Thrombin活性に至るTF-FXa-Thrombin signaling cascadeが重要な役割を果たしている。よってマウス肝虚血再灌流障害モデルを用い実験を行い, TF-FXa-Thrombin signaling cascadeの制御による細胞保護効果について研究を行っている。まず直接Thrombin阻害剤（dabigatran）投与によって、GOTやGPTなどのトランスアミラーゼ値が有意に低下し、modified Suzuki’s scoreによる肝組織障害も減弱されており、肝虚血再灌流障害による肝障害は有意に軽減されていた。またLy6G陽性炎症浸潤細胞数は有意に減少し、IL-6やTNFαなどの炎症性サイトカインの分泌は抑制されており、抗炎症作用も認めた。アポトーシスに関しても、アポトーシスを誘導するCaspase-9の活性化は有意に抑制され、逆にアポトーシスを抑制するBcl2の発現は上昇し、TUNEL検査によるアポトーシス細胞数は有意に減少し、抗アポトーシス作用も認めた。それに加え直接Thrombin阻害剤投与によってトロンボモジュリンの発現が誘導され、それによって炎症反応やアポトーシスを誘導する細胞障害性のHMGB-1が抑制されいることを証明した。この作用は、in vivo及びin vitro実験で確認されている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

順調に研究は進んでいる。

今後の研究の推進方策

肝虚血再灌流障害における直接Thrombin阻害剤の細胞保護効果とメカニズムについての実験はほぼ終了し、次の課題であるFXa阻害及び組織因子阻害の実験を準備／開始している。

研究成果

• [雑誌論文] The Impact of Dabigatran Treatment on Sinusoidal Protection Against Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Noguchi D, Kuriyama N, Hibi T, Maeda K, Shinkai T, Gyoten K, Hayasaki A, Fujii T, Iizawa Y, Tanemura A, Murata Y, Kishiwada M, Sakurai H, Mizuno S.
  • 雑誌名: Liver Transpl 巻: 27 ページ: 363
  • DOI: 10.1002/lt.25929
  • 査読あり / オープンアクセス