バイオマーカーに基づくMAGE-A4／CAR-T細胞作製による食道癌の免疫療法

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08682
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 影山 愼一 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (80194695)
• 研究分担者: 宮原 慶裕 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座教授 (10582083)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 食道癌 / CAR-T療法

研究実績の概要

本研究は、食道癌の約50%に発現するMAGE-A4抗原を標的とするCAR-T療法の開発のために、既に臨床試験で細胞輸注されたTCR遺伝子導入T細胞の形質解析、遺伝子発現、代謝物質の網羅的解析を行い、臨床試験の情報（有害事象、臨床効果、等）に関連するバイオマーカーの抽出を行うものである。
NY-ESO-1/TCR-T細胞輸注を実施し同意のもとで保管されている臨床検体を使用し、サイトカイン放出症候群（CRS）、臨床反応と製造TCR-T細胞、輸注後の末梢血TCR-T細胞の免疫細胞学的解析を行った。
Mass cytometryと36種のメタルタグ抗体のパネルを用い、輸注後の患者検体におけるTCR-T製品とその末梢血検体の解析の結果、すべての製造TCR-T細胞の不均一なT細胞マーカー発現が観察された。CRS発症検体のT細胞ではCD244とCD39の顕著な発現があり、一方、CRS発症のない症例のT細胞では、両マーカーの発現が低発現であった。高次元データを可視化するためUMAP（Uni form Mani fold Approximation and Projection）を用いると、CRSの製造TCR-T細胞中のNY-ESO-1特異的T細胞の表現型は、2つの細胞クラスターにおいて主にCD244、CD39、CD45RAの発現上昇とCCR7の欠如によりの特徴づけされていた。
MAGE-A4/CAR-T細胞細胞の作製については、遺伝子導入に用いる新規ベクターを選定した。これはGITR細胞内ドメイン遺伝子を活性化シグナルとするCAR遺伝子導入用レトロウイルスである。ヒトT細胞に遺伝子導入し、免疫不全NOGマウスでのin vivo担癌モデルにおいて腫瘍増殖抑制を示していた。
MAGE-A4抗原の発現を検出する免疫組織染色法を確立し、腫瘍組織において10%以上で染色される検体をMAGE-A4発現陽性と診断し、これまで食道癌で42.9%に発現陽性であることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] A phase 1 trial of NY-ESO-1-specific TCR-engineered T-cell therapy combined with a lymph node-targeting nanoparticulate peptide vaccine for the treatment of advanced soft tissue sarcoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Nishida Y, Kitano S, Kawai A, Muraoka D, Momose F, Harada N, Miyahara Y, Seo N, Hattori H, Takada K, Emori M, Kakunaga S, Endo M, Matsumoto Y, Sasada T, Sato E, Yamada T, Matsumine A, Nagata Y, Watanabe T, Kageyama S, Shiku H
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 152 ページ: 2554～2566
  • DOI: 10.1002/ijc.34453
  • 査読あり