| 研究実績の概要 |
胆管癌の転移再発や治療抵抗性に関与する休眠がん細胞を同定し,分子機構を関与を解明し,新規治療標的に発展させる.休眠がん細胞は時間を経た再発転移機構であり,この仕組みに癌幹細胞(CSC)の関与する. 細胞周期の休止期に存在し,従来の化学療法に抵抗性を示す.Fbxw7は癌抑制遺伝子で,血液癌や固形癌でFBXW7を介したCSCの制御が報告された.本研究はFbxw7による休眠がん細胞の制御メカニズムを解明し,治療標的にすることを目的とする.
化学療法後,再発胆管癌の切除病理検体で,FBXW7発現上昇を検証.細胞株で休眠がん細胞,CSCを同定しその維持にFbxw7,c-Mycが関与するかを検証.マウスXenograftの実験で,化学療法に加えFbxw7,基質MCL-1を抑制することで休眠がん細胞を標的とする治療法を検証.
(A)切除病理標本の解析 ①術前治療後,切除標本の病理組織標本で,FBXW7,c-MYC,MCL-1の発現の解析,および臨床病理学的因子との相関を検討②異時性胆管癌,異時性再発,転移病変の切除病理組織標本を用いFBXW7,c-MYC,MCL-1の発現の解析 (B)細胞株,マウスを用いた解析③抗癌剤曝露下の細胞株のFBXW7,基質の発現,およびCSCマーカーの発現の解析 .化学療法によりFBXW7の発現上昇,その際にc-MYC,MCL-1の低下,CSCマーカー上昇を解析.④③で同定したCSC含有細胞株にFBXW7抑制/過剰発現を行う.⑤ヒト胆管癌PDX腫瘍のCSCの存在の確認 ⑥胆管癌XenograftマウスでFbxw7抑制,Mcl-1抑制を併用する化学療法の相乗効果の検証③④の細胞株で,FBXW7正常/発現抑制株を作成しマウスXenograftモデルを作成.化学療法/＋MCL-1阻害剤を投与する.FBXW7発現低下に加え,化学療法+MCL-1阻害剤の相乗効果を検証.
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