| 研究課題/領域番号 |
21K08750
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
廣瀬 雄己 新潟大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (10737365)
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| 研究分担者 |
若井 俊文 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50372470)
奥田 修二郎 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00512310)
竹内 志穂 新潟大学, 医歯学系, 客員研究員 (70422277)
市川 寛 新潟大学, 医歯学系, 助教 (50721875)
永橋 昌幸 新潟大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (30743918)
坂田 純 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (70447605)
島田 能史 新潟大学, 医歯学系, 講師 (20706460)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 変異シグネチャー / ターゲット遺伝子パネル検査 / バイオインフォマティクス / 消化器癌 |
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| 研究実績の概要 |
癌研究を促進させる新しい概念として、変異シグネチャー（mutational signature）が注目されている 。癌を引き起こす体細胞変異の変異プロセスを遡及的に推定することを可能にした概念である。現在、全ゲノム解析結果から分類された変異シグネチャーが提唱されている。
しかしながら、同様の解析を行うには、WGSを施行し、これらを解析する高度なバイオインフォマティクススキルが必要である。本邦でゲノム医療の普及を実現するには、既に臨床現場で実働を始めたターゲット遺伝子パネル検査のデータを用い変異シグネチャー解析が可能となるようなシステム開発が必要であるという着想に至った。本研究の目的は、「固形癌におけるターゲット遺伝子パネル検査結果から突然変異の塩基置換パターンを抽出し、革新的な変異シグネチャー分類法を開発すること」である。
令和３年度は、潰瘍性大腸炎に合併した大腸癌15症例のターゲット遺伝子パネル検査の結果から変異シグネチャー解析を行い、散発性大腸癌203例の変異シグネチャーと比較検討した。その結果、潰瘍性大腸炎に合併した大腸癌において、特徴的な変異シグネチャーが検出された。この結果は、英文論文にまとめて投稿中である。
大腸癌33例の腫瘍部の全ゲノム配列解析（WGS）を実施して、同時に血液サンプルからのWGSも実施し、癌部で認めた変異から血液のSNPsを引くことで、癌特有の体細胞変異を検出した。このSNPsを除去した全ゲノムデータを基盤として、変異シグネチャーを解析した結果、DNA二重鎖切断に関連する遺伝子変異はSignature 3に分類されていること、Pole遺伝子変異はSignature 10に分類されることを確認した。また、変異シグネチャー6, 15, 20はミスマッチ修復遺伝子の異常と関連することを確認した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
令和3年度は、研究課題C「変異シグネチャー（mutational signature）の臨床的意義の解明」として、潰瘍性大腸炎に合併した大腸癌15症例のターゲット遺伝子パネル検査の結果から変異シグネチャー解析を行い、散発性大腸癌203例の変異シグネチャーと比較検討した。その結果、潰瘍性大腸炎に合併した大腸癌において、特徴的な変異シグネチャーが検出されたため、英文論文にまとめて投稿中である。
大腸癌33例の腫瘍部の全ゲノム配列解析（WGS）を実施して、同時に血液サンプルからのWGSも実施し、癌部で認めた変異から血液のSNPsを引くことで、癌特有の体細胞変異を検出した。このSNPsを除去した全ゲノムデータを基盤として、変異シグネチャーを解析した結果、DNA二重鎖切断に関連する遺伝子変異はSignature 3に分類されていること、Pole遺伝子変異はSignature 10に分類されることを確認した。また、変異シグネチャー6, 15, 20はミスマッチ修復遺伝子の異常と関連することを確認した。この結果も英語論文に投稿予定である。
さらに、全ゲノムデータから得られた変異シグネチャー分類結果と、遺伝子パネル検査の遺伝子数435遺伝子、324遺伝子、124遺伝子から得られた変異シグネチャー分類結果について、数理統計学的に解析している。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究課題C「変異シグネチャー（mutational signature）の臨床的意義の解明」として、現在、その他の癌腫においても、臨床データと、変異シグネチャーとの関連を検証中である。
今後、既報 (Genome Med 2016;8:136) の大腸がん201例に施したFFPE検体のターゲットパネルシークエンスデータを用い、突然変異の塩基置換パターンの抽出と、変異シグネチャーの分類、COSMIC mutational signaturesへの照合方法を確立する(研究課題A）。
研究課題Ａで開発した変異シグネチャー分類法の科学的妥当性を検証するため、新規検体に対してWGSとターゲットパネルシークエンスを両方実施し、ターゲット遺伝子パネル検査の変異シグネチャー分類法の科学的妥当性を検証する（研究課題B-1）。これらのターゲットシークエンスで得られた変異情報のうち、ドライバー変異を高頻度に有する遺伝子（変異頻度≧10%）について、遺伝子と変異シグネチャーとの関係を抽出する。抽出された遺伝子群をSignal pathway mapに投影させ、変異シグネチャーに寄与する遺伝子ならびに属するシグナル経路を推測する（研究課題B-2）。
研究課題ABCを遂行し、パネル検査用の変異シグネチャーを含むゲノム解析データベースを構築する。また、ターゲットシークエンス・全ゲノムシークエンスを行う症例の臨床医療情報（患者・癌・治療）のデータベースを構築する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
令和3年度の途中、研究分担者の異動により、一部研究遂行状況に変動が生じたことで研究計画に一部変更が生じ、研究計画時点で予定した使用額よりも少ない使用実績であった。令和4年度以降は、もともと令和3年に遂行しなかった研究計画も同時にすすめるため、令和4年に繰り越した予算は研究全体の完遂のためには必要である。
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