ゲノム、エピゲノム統合解析による低侵襲潰瘍性大腸炎癌化リスク診断法の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08773
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 問山 裕二 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00422824)
• 研究分担者: 川村 幹雄 三重大学, 医学系研究科, 助教 (00722589) ; 大北 喜基 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (20378342) ; 奥川 喜永 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (30555545) ; 藤川 裕之 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (40616091) ; 今岡 裕基 三重大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (70762938)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 潰瘍性大腸炎 / 大腸癌 / DNAメチル化 / エピゲノム / ゲノム

研究実績の概要

研究は潰瘍性大腸炎（UC）の癌化に関与する既知のgenetic異常ならびに網羅的に解析したepigenetic異常を解析し、大腸癌合併UC（UCAC）患者を早期診断可能とする体液を用いた低侵襲なバイオマーカー開発を目標としている。また、epigenetic異常であるDNAメチル化、 miRNAに着目することでそれにより制御される遺伝子発現に着目し、新たなUC癌化のメカニズムを解明することで、新たな治療戦略を確立し、UC患者の予後・QOLの向上を目指すことを目標とした。
前年度までは、網羅的メチル化解析の結果からCRC，UCACともに高メチル化となるOPLAHを抽出し、UCにおけるOPLAHメチル化（ｍOPLAH）の臨床的意義を検証した。結果として、mOPLAHは盲腸粘膜と比較し、直腸粘膜で有意に高値を示し，直腸粘膜のmOPLAHは病悩期間と正の相関を示した。UCACのmOPLAHは非癌部UC粘膜に比べ有意に高値であり、UCAC合併患者の直腸粘膜におけるmOPLAHは癌非合併UC患者の直腸粘膜と比較し、有意に高値を示した。 ValidationにおいてもmOPLAHはUCAC合併患者を同定可能でることが検証され、直腸粘膜におけるmOPLAHの測定は、UCAC合併患者の拾い上げに有効であることが示した。最終年度は小児発症UC患者の非腫瘍性直腸粘膜におけるmiR-124プロモーターのメチル化レベルの意義を検証した。結果として、miR-124メチル化の増加速度は、成人発症のUC患者に比べて小児発症のUC患者で加速された。さらに、非腫瘍性直腸粘膜のmiR-124メチル化レベルは、UCAC患者ではUC単独の患者よりも有意に高かった（P = 0.02）。以上より非腫瘍性直腸粘膜におけるmiR-124メチル化は、UCACの発症リスクが最も高い小児発症UC患者を同定するための有用なバイオマーカーとなりうる。このように成人発症、小児発症のUC患者の直腸粘膜のDNAメチル化を評価することで発癌リスクの高いあるいはUCACが既に存在しているUC患者の拾い上げに貢献できる研究結果であった。

研究成果

• [雑誌論文] Promoter methylation levels of microRNA-124 in non-neoplastic rectal mucosa as a potential biomarker for ulcerative colitis-associated colorectal cancer in pediatric-onset patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Koike Yuhki、Yin Chengzeng、Sato Yuki、Nagano Yuka、Yamamoto Akira、Kitajima Takahito、Shimura Tadanobu、Kawamura Mikio、Matsushita Kohei、Okugawa Yoshinaga、Amano Keishiro、Okita Yoshiki、Ohi Masaki、Inoue Mikihiro、Uchida Keiichi、Hirayama Masahiro、Toiyama Yuji
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 54 ページ: 347～355
  • DOI: 10.1007/s00595-023-02738-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncological outcomes of Crohn's disease‐associated cancers focusing on disease behavior (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Akira、Toiyama Yuji、Ikeuchi Hiroki、Uchino Motoi、Futami Kitaro、Okamoto Kinya、Ogino Takayuki、Ishihara Soichiro、Ajioka Yoichi、Sugihara Kenichi、for the Study Group for Inflammatory Bowel Disease Associated Intestinal Cancers by the Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 7 ページ: 615～625
  • DOI: 10.1002/ags3.12653
  • 査読あり
• [学会発表] 小児発症潰瘍性大腸炎患者における直腸粘膜microRNA-124メチル化レベルと大腸癌発症リスクに関しての検討 (2024)
  • 著者名/発表者名: 川村 幹雄, 今岡 裕基, 大北 喜基, 小池 勇樹, 横田 一樹, 松下 航平, 長野 由佳, 佐藤 友紀, 東 浩輝, 山下 真司, 志村 匡信, 北嶋 貴仁, 奥川 喜永, 吉山 繁幸, 大井 正貴, 問山 裕二
  • 学会等名: 第98回大腸癌研究会学術集会