| 研究課題/領域番号 |
21K08791
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
大塚 英郎 東北大学, 大学病院, 講師 (50451563)
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| 研究分担者 |
堀内 久徳 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90291426)
石田 晶玄 東北大学, 大学病院, 助教 (90619660)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | Ral / 膵癌 / ATM |
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| 研究実績の概要 |
Ral(Ras like) GTPase(以下，Ral)は，Ras familyに属する低分子量GTP結合蛋白であるが，その活性化因子RalGEFはRasの標的分子であり，RalはRasの下流で活性化し機能する．Rasが高頻度に変異し，Driver遺伝子とされる膵癌では，その下流で機能するRalが悪性化に重要であると示唆される．これまでに我々は，RalGAP発現を抑制し、Ralの活性化した膵癌細胞で腫瘍の増殖能，浸潤・転移能が著明に亢進することを明らかにした．本研究ではRalGAP cKOマウス等を駆使して膵癌の悪性化，浸潤・転移能の獲得機序を分子レベルで解明するとともに，ヒト検体の解析よりRal-RalGAPの臨床的意義を明らかにし，膵癌治療における新たな標的分子としての可能性を検証することを目的とする。
他方、Ralの活性は、放射線などによるDNA障害時の修復機構（DDR)において重要であるとの報告が散見される。すなわち、膵癌などの放射線治療抵抗性の癌腫では、放射線照射後の修復機構、癌細胞の生存にRalの活性化が深く関与するとされる。我々は、DNA損傷時のDDR機構、特に、Ataxia telangiectasia mutated(ATM)分子に着目し、その膵癌での役割、Ralとの関与について新知見を得た。これまでに、ATMの発現低下が、膵癌の悪性化，浸潤・転移能の獲得に関与すること、抗がん剤感受性が低下し、術後生存期間が短くなることが示された。今後、放射線感受性、抗がん剤感受性における、ATMおよびRalの機能解析について、より詳細な検討を行うことで、Ral-RalGAPの臨床的意義を明らかにしていきたい。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当初、予定していたRalGAP cKOマウスを用いたRalの機能解析については、膵臓特異的にRalGAPβをknockoutするConditional KO mouse (Ptf1a-Cre, RalGAPβfloxed/floxedおよびPDX-1-Cre, RalGAPβfloxed/floxed)を作成し、そのphenotypeの解析をおこなったが、膵臓の形成、その機能に明らかな異常は認められず、RalGAPの膵臓における機能解析については十分に進んでいない。
また、ヒト膵癌臨床検体におけるRalGAP発現，Ral活性化と，下流域遺伝子の発現解析についても、手術切除検体における活性化Ralの測定が安定して行うことができず、その実験手技、手法の見直しが必要である。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後も、当初の研究計画に沿うかたちで、膵癌細胞の浸潤・転移機構におけるRalGAP Ral系の機能解析、 Conditional KO mouseを用いた膵組織発生・発癌過程でのRalGAPβの機能解析、ヒト膵癌臨床検体におけるRalGAP発現，Ral活性化について検討を行なっていく。特に、ヒト膵癌臨床検体におけるRalGAP発現，Ral活性化と，下流域遺伝子の発現解析についても、手術切除検体における活性化Ralの測定が安定して行うことができず、その実験手技、手法の見直しが必要である。
また、DNA損傷の修復過程におけるRalの機能より、膵癌におけるATMとRalの相互作用についても、より詳細な検討を行なっていくことを計画している。
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