膵癌特異的エネルギー代謝メカニズムに基づく革新的治療の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08806
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 宇和川 匡 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (70287209)
• 研究分担者: 恩田 真二 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (10459620) ; 白井 祥睦 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10785364) ; 阿部 恭平 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (30751292) ; 後町 武志 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (40338893) ; 春木 孝一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60720894) ; 池上 徹 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (80432938) ; 古川 賢英 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (80624973)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 酸性セラミダーゼ / 膵臓癌

研究実績の概要

先行研究では、ミトコンドリアの機能不全に関連するリソソーム酵素、酸性β-グルコシダーゼ（GBA）の膵癌における機能をsiRNAでのGBAノックダウンの条件下で、膵臓癌細胞の形態変化、GBA酵素活性、GBAタンパク質発現、細胞生存率、活性酸素種（ROS）生成、ミトコンドリア膜電位（MMP）について検討した。GBAノックダウンは膵癌細胞増殖を抑制し、さらにMMPを減少させることで、ミトコンドリアクリアランス障害を誘導し、機能不全のミトコンドリアの蓄積と膵臓癌細胞でのROS 生成を増幅し、アポトーシスを誘発することを報告した。
本研究の目的は膵癌細胞の栄養獲得のメカニズム、すなわち膵癌特異的なエネルギー産生経路を明らかにすることで膵癌治療ターゲットを探索することである。
膵がん細胞内のライソゾーム酵素による糖代謝ネットワークを解析した結果、酸性セラミダーゼが治療ターゲットになると推測し、アデノウイルスベクター（AAV8）を使用したsiRNAおよびshRNAによる酸性セラミダーゼ阻害は、膵がん細胞のアポトーシスを誘導することが明らかにした。さらに酸性セラミダーゼ阻害は、ミトコンドリア機能障害、活性酸素種の蓄積、およびマンガンスーパーオキシドジスムターゼを抑制することで、セラミド蓄積を伴う膵臓癌細胞のアポトーシスを誘導することを昨年までの研究で明らかにし、その結果を論文化した。
今年度は細胞障害性薬剤との併用療法を検討していたが、in vitroでのpilot studyでは抗腫瘍効果の相乗効果が期待されるものがなく、新たな細胞障害性薬剤との酸性セラミダーゼ阻害の併用による相乗効果を探索する研究を検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] The prognosis-based classification model in resectable pancreatic cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Okui Norimitsu、Tsunematsu Masashi、Furukawa Kenei、Shirai Yoshihiiro、Haruki Koichiro、Sakamoto Taro、Uwagawa Tadashi、Onda Shinji、Gocho Takeshi、Ikegami Toru
  • 雑誌名: Surgical Oncology 巻: 52 ページ: 102035～102035
  • DOI: 10.1016/j.suronc.2024.102035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteosarcopenia is a significant predictor of recurrence and the prognosis after resection for extrahepatic bile duct cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Michinori、Onda Shinji、Igarashi Yosuke、Hamura Ryoga、Uwagawa Tadashi、Furukawa Kenei、Shirai Yoshihiro、Gocho Takeshi、Haruki Koichiro、Ikegami Toru
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 54 ページ: 407～418
  • DOI: 10.1007/s00595-023-02747-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of duration of adjuvant chemotherapy with S-1 (6 versus 12?months) for resected pancreatic cancer: the multicenter clinical randomized phase II postoperative adjuvant chemotherapy S-1 (PACS-1) trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Kayashima Hiroto、Itoh Shinji、Shimokawa Mototsugu、Hayashi Hiromitsu、Takamori Hiroshi、Fukuzawa Kengo、Ninomiya Mizuki、Araki Kenichiro、Yamashita Yo-ichi、Sugimachi Keishi、Uchiyama Hideaki、Morine Yuji、Utsunomiya Tohru、Uwagawa Tadashi、Maeda Takashi、Baba Hideo、Yoshizumi Tomoharu
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 28 ページ: 1520～1529
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02399-7
  • 査読あり