| 研究課題/領域番号 |
21K09004
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| 研究機関 | 東海大学 |
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研究代表者 |
伊藤 健二 東海大学, 医学部, 教授 (10317779)
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| 研究分担者 |
吉川 正信 東海大学, 医学部, 准教授 (90276791)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 神経障害生疼痛 / NMDA受容体 / Dセリン / シアロルフィン / 唾液腺 |
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| 研究実績の概要 |
神経障害性疼痛は発症機序が不明なため、根本的な治療法が無く臨床上重大な問題となっている。神経障害に伴うアロディニアや痛覚過敏などの発症にN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体活性化が深く関与しているが、そのNMDA活性化メカニズムは不明である。申請者はこれまでに、グリシン結合部位内因性コアゴニストであるDセリンはNMDA受容体の活性化を制御すること、生理的状態では神経細胞で生成されるDセリンは、生体の病態変化によってアストロサイトにおいても生成されること、などを明らかにした。申請者は、脳神経科学で使用されてきたマイクロダイアリシス法を脊髄に応用し、ラット後角(I, II層)において遊離される興奮性アミノ酸(グルタミン酸、Dセリンなど)を回収し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)-蛍光検出器により定量解析する実験系を、世界に先駆けて確立した。本法を用いることにより、疼痛刺激”前後”の脊髄内Dセリン量変動をリアルタイム(経時的)に解析することが可能となった。またこれまでに申請者らは、ラット顎下腺由来のシアロルフィンがミューオピオイド受容体のアロステリックモジュレーターとして機能して鎮痛効果を示すことを明らかにした。7週齢Wistar系雄性ラット耳下腺、顎下腺、舌下腺にD-セリンが存在し、同アミノ酸代謝関連酵素(セリンラセマーゼ、Dアミノ酸酸化酵素)が存在することを明らかにした。D-セリンをL-グルタミン酸とともにラット顎下腺に灌流すると副交感神経刺激下の唾液分泌量がD-セリン用量依存的に増加し、この作用はNMDA受容体グリシン結合部位のアンタゴニストにより優位に減弱した。これらの結果より、液腺内で生成される内因性D-セリンが唾液腺に直接作用し、唾液腺由来シアロルフィン分泌など関与することが考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
液腺内で生成される内因性D-セリンが唾液腺に直接作用し、唾液腺由来シアロルフィン分泌など関与し、疼痛調節に関与する可能性が考えられた。これらの研究成果の一部を日本薬理学会に発表するなど、一定の成果を挙げることができたことにより、現在までの進捗状況はおおむね順調に進展していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
神経障害性疼痛モデルを作成し、神経障害に伴うアロディニアや痛覚過敏などの発症にNMDA受容体関与するメカニズムについて検討する。具体的には、絞扼性神経損傷(chronic construction injury: CCI)モデルを作成し熱刺激による逃避行動、von Frey試験、重心比重試験により疼痛関連 行動を観察し、唾液腺マイクロダイアリシス法により、神経障害性疼痛による唾液腺内D-セリン分泌量、グルタミン酸分泌量などについて解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
コロナ禍による研究資材供給不足により実施できなかった実験を次年度実施する予定である。
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