骨軟部肉腫における腫瘍免疫状態の解明と新規免疫療法の開発

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K09198
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 三輪 真嗣 金沢大学, 医学系, 助教 (40753455)
• 研究分担者: 土屋 弘行 金沢大学, 医学系, 教授 (40227434) ; 武内 章彦 金沢大学, 附属病院, 助教 (70512218) ; 山本 憲男 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任教授 (90332668)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 腫瘍免疫 / 肉腫

研究実績の概要

【目的】これまでに我々は、難治性肉腫における樹状細胞を用いた免疫療法の安全性，免疫学的反応，腫瘍学的治療効果を臨床試験として行ってきた．本研究では、これらの患者の腫瘍組織における腫瘍免疫状態と，樹状細胞療法の治療効果の相関について後ろ向きに調査した．
【方法】対象は再発性または転移性病変を有する骨軟部肉腫患者37例で，平均年齢37.8歳，平均経過観察期間28.7ヶ月である．臨床試験では、患者の末梢血単核細胞をIL-4，GM-CSFを用いて未熟樹状細胞へ分化誘導し，さらに腫瘍破砕物質（tumor lysate），TNF-α，OK-432によって成熟させ，得られた樹状細胞を鼠径または腋窩に皮内注射するという治療を毎週，合計6回行った．免疫学的効果として治療前後の血清IFN-γ，IL-12を測定した．また，腫瘍細胞におけるPD-L1，PD-L2，HLA class Iの発現を評価し，これらの発現と免疫療法後の免疫反応（IFN-γ，IL-12），治療効果，生存期間の相関を評価した．
【結果】腫瘍免疫状態と治療効果の調査において，PD-L1発現の有無による病勢コントロール率（CR+PR+SD）は，PD-L1 (+)群 0％，PD-L1 (-)群 22％であり，PD-L1 (+)例で病勢コントロール率が低かった．また，PD-L2発現の有無による病勢コントロール率（CR+PR+SD）においても，PD-L2 (+)群で13％，PD-L2 (-)群で22％と，PD-L2発現例で病勢コントロール率が低かった．さらに，PD-L1 (+)群はPD-L1 (-)群に比べて全生存率が有意に低かった．一方，HLA class Iの発現と免疫療法後の免疫反応，治療効果に相関は認めなかった．
【結語】PD-L1，PD-L2発現例では樹状細胞療法の治療効果が少なく，これらが治療阻害因子である可能性が示唆された．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定通り研究計画を遂行できている。

今後の研究の推進方策

研究計画の通りに研究を遂行する

次年度使用額が生じた理由

参加予定であった学会がWeb開催となり、旅費が予定よりも少なくなった。今年の学会で使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The Therapeutic Effect and Clinical Outcome of Immune Checkpoint Inhibitors on Bone Metastasis in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Asano Yohei、Yamamoto Norio、Demura Satoru、Hayashi Katsuhiro、Takeuchi Akihiko、Kato Satoshi、Miwa Shinji、Igarashi Kentaro、Higuchi Takashi、Yonezawa Hirotaka、Araki Yoshihiro、Morinaga Sei、Saito Shiro、Sone Takashi、Kasahara Kazuo、Tsuchiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 12 ページ: 871675
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.871675
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monostotic Fibrous Dysplasia in the Femur Strongly Expressing RANKL With Concomitant Osteoporotic Vertebral Compression Fracture: A Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: AZURIN EDELYN S.、YAMAMOTO NORIO、HAYASHI KATSUHIRO、TAKEUCHI AKIHIKO、MIWA SHINJI、IGARASHI KENTARO、HIGUCHI TAKASHI、YONEZAWA HIROTAKA、MORINAGA SEI、ASANO YOHEI、SAITO SHIRO、TSUCHIYA HIROYUKI
  • 雑誌名: Cancer Diagnosis & Prognosis 巻: 2 ページ: 93～100
  • DOI: 10.21873/cdp.10082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary total knee arthroplasty assisted by computed tomography-free navigation for secondary knee osteoarthritis following massive calcium phosphate cement packing for distal femoral giant-cell bone tumor treatment: a case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Yamamoto N, Ohmori T, Hayashi K, Miwa S, Igarashi K, Higuchi T, Abe K, Yonezawa H, Morinaga S, Araki Y, Asano Y, Saito S, Tsuchiya H.
  • 雑誌名: BMC Musculoskeletal Disorders 巻: 22 ページ: 170
  • DOI: 10.1186/s12891-022-05131-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic Targets and Emerging Treatments in Advanced Chondrosarcoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Miwa Shinji、Yamamoto Norio、Hayashi Katsuhiro、Takeuchi Akihiko、Igarashi Kentaro、Tsuchiya Hiroyuki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 ページ: 1096～1096
  • DOI: 10.3390/ijms23031096
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pretreatment Neutrophil Count and Platelet-lymphocyte Ratio as Predictors of Metastasis in Patients With Osteosarcoma (2022)
  • 著者名/発表者名: ARAKI YOSHIHIRO、YAMAMOTO NORIO、HAYASHI KATSUHIRO、TAKEUCHI AKIHIKO、MIWA SHINJI、IGARASHI KENTARO、HIGUCHI TAKASHI、ABE KENSAKU、TANIGUCHI YUTA、YONEZAWA HIROTAKA、MORINAGA SEI、ASANO YOHEI、TSUCHIYA HIROYUKI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 ページ: 1081～1089
  • DOI: 10.21873/anticanres.15570
  • 査読あり
• [雑誌論文] A scoring system combining clinical, radiological, and histopathological examinations for differential diagnosis between lipoma and atypical lipomatous tumor/well-differentiated liposarcoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Asano Yohei、Miwa Shinji、Yamamoto Norio、Hayashi Katsuhiro、Takeuchi Akihiko、Igarashi Kentaro、Yonezawa Hirotaka、Araki Yoshihiro、Morinaga Sei、Nojima Takayuki、Ikeda Hiroko、Tsuchiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 237
  • DOI: 10.1038/s41598-021-04004-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Tumor Growth Speed of Primary Lesions on the Clinical Outcomes of Appendicular Skeletal Metastases (2021)
  • 著者名/発表者名: ASANO YOHEI、YAMAMOTO NORIO、HAYASHI KATSUHIRO、TAKEUCHI AKIHIKO、MIWA SHINJI、IGARASHI KENTARO、YONEZAWA HIROTAKA、ARAKI YOSHIHIRO、MORINAGA SEI、SAITO SHIRO、NOJIMA TAKAYUKI、TSUCHIYA HIROYUKI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 ページ: 229～236
  • DOI: 10.21873/anticanres.15477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics of patients with undergoing unplanned excisions of malignant soft tissue tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: Morinaga Sei、Miwa Shinji、Yamamoto Norio、Hayashi Katsuhiro、Takeuchi Akihiko、Igarashi Kentaro、Tada Kaoru、Langit Mickhael B、Yonezawa Hirotaka、Araki Yoshihiro、Asano Yohei、Tsuchiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Surgery 巻: 29 ページ: －
  • DOI: 10.1177/23094990211057597
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteosarcoma Patient-derived Orthotopic Xenograft (PDOX) Models Used to Identify Novel and Effective Therapeutics: A Review (2021)
  • 著者名/発表者名: HIGUCHI TAKASHI、IGARASHI KENTARO、YAMAMOTO NORIO、HAYASHI KATSUHIRO、KIMURA HIROAKI、MIWA SHINJI、BOUVET MICHAEL、TSUCHIYA HIROYUKI、HOFFMAN ROBERT M.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 ページ: 5865～5871
  • DOI: 10.21873/anticanres.15406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multikinase-Inhibitor Screening in Drug-resistant Osteosarcoma Patient-derived Orthotopic Xenograft Mouse Models Identifies the Clinical Potential of Regorafenib (2021)
  • 著者名/発表者名: HIGUCHI TAKASHI、IGARASHI KENTARO、YAMAMOTO NORIO、HAYASHI KATSUHIRO、KIMURA HIROAKI、MIWA SHINJI、BOUVET MICHAEL、TSUCHIYA HIROYUKI、HOFFMAN ROBERT M.
  • 雑誌名: Cancer Genomics - Proteomics 巻: 18 ページ: 637～643
  • DOI: 10.21873/cgp.20286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical outcomes of frozen autograft reconstruction for the treatment of primary bone sarcoma in adolescents and young adults (2021)
  • 著者名/発表者名: Araki Yoshihiro、Yamamoto Norio、Hayashi Katsuhiro、Takeuchi Akihiko、Miwa Shinji、Igarashi Kentaro、Higuchi Takashi、Abe Kensaku、Taniguchi Yuta、Yonezawa Hirotaka、Morinaga Sei、Asano Yohei、Tsuchiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 17291
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96162-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Radiological Scoring System for Differentiation between Enchondroma and Chondrosarcoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa Shinji、Yamamoto Norio、Hayashi Katsuhiro、Takeuchi Akihiko、Igarashi Kentaro、Tada Kaoru、Yonezawa Hirotaka、Morinaga Sei、Araki Yoshihiro、Asano Yohei、Saito Shiro、Okuda Miho、Taki Junichi、Ikeda Hiroko、Nojima Takayuki、Tsuchiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 3558～3558
  • DOI: 10.3390/cancers13143558
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Different patterns of pneumothorax in patients with soft tissue tumors treated with pazopanib: A case series analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Aiba Hisaki、Kimura Hiroaki、Yamada Satoshi、Okamoto Hideki、Hayashi Katsuhiro、Miwa Shinji、Kawaguchi Yohei、Saito Shiro、Sakai Takao、Tatematsu Tsutomu、Nakanishi Ryoichi、Murakami Hideki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: 254866～254866
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0254866
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of perioperative chemotherapy for synovial sarcoma: a retrospective analysis of a Nationwide database in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Xu Gang、Aiba Hisaki、Yamamoto Norio、Hayashi Katsuhiro、Takeuchi Akihiko、Miwa Shinji、Higuchi Takashi、Abe Kensaku、Taniguchi Yuta、Araki Yoshihiro、Saito Shiro、Yoshimura Kenichi、Murakami Hideki、Tsuchiya Hiroyuki、Kawai Akira
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 21 ページ: 773
  • DOI: 10.1186/s12885-021-08485-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Delayed Initiation of Treatment Is Associated With Metastasis of Malignant Bone Tumor (2021)
  • 著者名/発表者名: ARAKI YOSHIHIRO、YAMAMOTO NORIO、HAYASHI KATSUHIRO、TAKEUCHI AKIHIKO、MIWA SHINJI、IGARASHI KENTARO、HIGUCHI TAKASHI、ABE KENSAKU、TANIGUCHI YUTA、YONEZAWA HIROTAKA、MORINAGA SEI、ASANO YOHEI、TSUCHIYA HIROYUKI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 ページ: 2993～2999
  • DOI: 10.21873/anticanres.15081
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteosarcoma-Derived Small Extracellular Vesicles Enhance Tumor Metastasis and Suppress Osteoclastogenesis by miR-146a-5p (2021)
  • 著者名/発表者名: Araki Yoshihiro、Aiba Hisaki、Yoshida Takeshi、Yamamoto Norio、Hayashi Katsuhiro、Takeuchi Akihiko、Miwa Shinji、Igarashi Kentaro、Nguyen Tuan D.、Ishii Kiyo-aki、Nojima Takayuki、Takahashi Satoru、Murakami Hideki、Tsuchiya Hiroyuki、Hanayama Rikinari
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 11 ページ: 773
  • DOI: 10.3389/fonc.2021.667109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone and Soft Tissue Tumors: New Treatment Approaches (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa Shinji、Yamamoto Norio、Tsuchiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 1832～1832
  • DOI: 10.3390/cancers13081832
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complete Response of Bone Metastasis in Non-small Cell Lung Cancer With Pembrolizumab: Two Case Reports (2021)
  • 著者名/発表者名: ASANO YOHEI、YAMAMOTO NORIO、HAYASHI KATSUHIRO、TAKEUCHI AKIHIKO、MIWA SHINJI、IGARASHI KENTARO、YONEZAWA HIROTAKA、ARAKI YOSHIHIRO、MORINAGA SEI、KASAHARA KAZUO、SONE TAKASHI、TSUCHIYA HIROYUKI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 ページ: 1693～1699
  • DOI: 10.21873/anticanres.14933
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abscopal Effect of Frozen Autograft Reconstruction Combined with an Immune Checkpoint Inhibitor Analyzed Using a Metastatic Bone Tumor Model (2021)
  • 著者名/発表者名: Yonezawa Noritaka、Murakami Hideki、Demura Satoru、Kato Satoshi、Miwa Shinji、Yoshioka Katsuhito、Shinmura Kazuya、Yokogawa Noriaki、Shimizu Takaki、Oku Norihiro、Kitagawa Ryo、Handa Makoto、Annen Ryohei、Kurokawa Yuki、Fushimi Kazumi、Mizukoshi Eishiro、Tsuchiya Hiroyuki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 1973～1973
  • DOI: 10.3390/ijms22041973
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations of PD-L1, PD-L2, and HLA class I expression with responses to immunotherapy in patients with advanced sarcoma: post hoc analysis of a phase 1/2 trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa S.、Nojima T.、Alomesen A. A.、Ikeda H.、Yamamoto N.、Nishida H.、Hayashi K.、Takeuchi A.、Igarashi K.、Higuchi T.、Yonezawa H.、Araki Y.、Morinaga S.、Asano Y.、Tsuchiya H.
  • 雑誌名: Clinical and Translational Oncology 巻: 23 ページ: 1620～1629
  • DOI: 10.1007/s12094-021-02559-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination Methionine-methylation-axis Blockade: A Novel Approach to Target the Methionine Addiction of Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: HIGUCHI TAKASHI、HAN QINGHONG、SUGISAWA NORIHIKO、YAMAMOTO JUN、YAMAMOTO NORIO、HAYASHI KATSUHIRO、KIMURA HIROAKI、MIWA SHINJI、IGARASHI KENTARO、BOUVET MICHAEL、SINGH SHREE RAM、TSUCHIYA HIROYUKI、HOFFMAN ROBERT M.
  • 雑誌名: Cancer Genomics - Proteomics 巻: 18 ページ: 113～120
  • DOI: 10.21873/cgp.20246
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term survival in a patient with Hutchinson-Gilford progeria syndrome and osteosarcoma: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Katsuhiro、Yamamoto Norio、Takeuchi Akihiko、Miwa Shinji、Igarashi Kentaro、Araki Yoshihiro、Yonezawa Hirotaka、Morinaga Sei、Asano Yohei、Tsuchiya Hiroyuki
  • 雑誌名: World Journal of Clinical Cases 巻: 9 ページ: 854～863
  • DOI: 10.12998/wjcc.v9.i4.854
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significant Improvement After Surgery for a Symptomatic Osteoblastoma in a Patient with Camurati?Engelmann Disease: Case Report and Literature Review (2021)
  • 著者名/発表者名: Yonezawa Hirotaka、Hayashi Katsuhiro、Yamamoto Norio、Takeuchi Akihiko、Tada Kaoru、Miwa Shinji、Igarashi Kentaro、Kimura Hiroaki、Aoki Yu、Morinaga Sei、Araki Yoshihiro、Asano Yohei、Sakurakichi Keisuke、Ikeda Hiroko、Nojima Takayuki、Tsuchiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Calcified Tissue International 巻: 108 ページ: 819～824
  • DOI: 10.1007/s00223-021-00813-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconstruction using a frozen autograft for a skull and humeral lesion of synchronous multicentric osteosarcoma after undergoing successful neoadjuvant chemotherapy: a case report and review of the literature (2021)
  • 著者名/発表者名: Araki Yoshihiro、Hayashi Katsuhiro、Yamamoto Norio、Takeuchi Akihiko、Miwa Shinji、Igarashi Kentaro、Higuchi Takashi、Abe Kensaku、Taniguchi Yuta、Yonezawa Hirotaka、Morinaga Sei、Asano Yohei、Nojima Takayuki、Tsuchiya Hiroyuki
  • 雑誌名: BMC Surgery 巻: 21 ページ: 56
  • DOI: 10.1186/s12893-020-01018-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The number of osteoclasts in a biopsy specimen can predict the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for primary osteosarcoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Araki Yoshihiro、Yamamoto Norio、Hayashi Katsuhiro、Takeuchi Akihiko、Miwa Shinji、Igarashi Kentaro、Higuchi Takashi、Abe Kensaku、Taniguchi Yuta、Yonezawa Hirotaka、Morinaga Sei、Asano Yohei、Ikeda Hiroko、Nojima Takayuki、Tsuchiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 1989
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80504-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨軟部肉腫における治療標的 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三輪真嗣，山本憲男，林克洋，武内章彦，五十嵐健太郎，米澤宏隆，森永整，淺野洋平，齋藤志朗，野島孝之，土屋弘行
  • 学会等名: 第94回日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] 軟骨性腫瘍の鑑別における画像所見の有用性評価と新しいスコアリングシステムの考案 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三輪真嗣，山本憲男，林克洋，武内章彦，五十嵐健太郎，米澤宏隆，森永整，淺野陽平，斉藤志朗，土屋弘行
  • 学会等名: 第54回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] The diagnostic accuracy of frozen section diagnosis in bone and soft tissue tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa S, Yamamoto N, Hayashi K, Takeuchi A, Igarashi K, Taniguchi Y, Yonezawa H, Morinaga S, Ikeda H, Nojima T, Tsuchiya H
  • 学会等名: The 13th Asia Pacific Musculoskeletal Tumor Society Meeting
  • 国際学会