遺伝性FGF23関連低リン血症性くる病に伴う後縦靭帯骨化症の病態解明と治療法開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K09293
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 伊東 伸朗 東京大学, 医学部大学院医学系研究科, 特任准教授 (10731862)
• 研究分担者: 矢野 文子 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (80529040)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: FGF23 / X連鎖性低リン血症性くる病 / 後縦靭帯骨化症 / 腱付着部症 / くる病 / 骨軟化症 / 低リン血症 / 異所性骨化症

研究実績の概要

X連鎖性低リン血症性くる病：X-linked hypophosphatemic ricketsは遺伝性のFGF23関連低リン血症性くる病である。XLHでは成熟骨細胞がPHEX遺伝子の機能喪失型バリアントにより血中リン濃度の感知閾値が低下し、FGF23の過剰分泌がおこり慢性低リン血症となり、骨石灰化障害が起きるため、成長期の低身長や下肢の変形、また偽骨折や骨折、歯髄炎、歯膿瘍などを惹起する。さらに他の低リン血症性くる病・骨軟化症や、他のFGF23関連疾患と異なり、XLHでは傍脊柱靭帯骨化症や股関節周囲、アキレス腱などの全身の腱付着部症を惹起し、骨化時の疼痛や、可動域制限、脊髄圧迫症上などを生じ患者のQOLを著しく下げている。しかしXLHでのこれらの全身性異所性骨化症の病因は未だ明らかでない。そこで、まず我々は当院通院中の成人XLH症例25例での靱帯骨化症の頻度を確認した。結果として後縦靭帯骨化症の頻度は約32％、アキレス腱の腱付着部症は72％であり、XLHでは明らかに全身の腱付着部での骨化が促進されていることが明らかとなった（J Clin Endocrinol Metab. 2021 Aug 18;106(9):e3682-e3692）。次に当院通院中の成人XLH症例30例において、治療開始時期の靱帯骨化症への影響を確認した。5歳未満に治療を開始した症例は5歳以上で治療を開始した症例と比べて有意に少なく、早期治療による骨軟化症への効果が確認できたが、後縦靭帯骨化症はいずれの群も30％と変化がなく、やはりXLHにおける全身の靱帯骨化症はくる病・骨軟化症とは独立した病因をもつものであると確信した（J Clin Endocrinol Metab. 2023 May 17;108(6):1405-1414）。今後はXLHでの靱帯骨化症発症の分子メカニズムを解明していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Cartilage tissues regulate systemic aging via ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 in mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Arima Takahiro、、、Kato Hajime、Ito Nobuaki、、、
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 300 ページ: 105512～105512
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.105512
• [雑誌論文] The pathophysiology of hypophosphatemia (2024)
  • 著者名/発表者名: Ito Nobuaki、Hidaka Naoko、Kato Hajime
  • 雑誌名: Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 38 ページ: 101851～101851
  • DOI: 10.1016/j.beem.2023.101851
• [雑誌論文] Extended curettage for tumour-induced osteomalacia in the bone (2024)
  • 著者名/発表者名: Okajima Koichi、Kobayashi Hiroshi、Ito Nobuaki、Kato Hajime、Ishibashi Yuki、Zhang Liuzhe、Tsuda Yusuke、Tanaka Sakae
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/jjco/hyad180
• [雑誌論文] FGF-23, Left Ventricular Hypertrophy, and Mortality in Patients With CKD: A Revisit With Mediation Analysis (2024)
  • 著者名/発表者名: Hidaka Naoko、Inoue Kosuke、Kato Hajime、Hoshino Yoshitomo、Koga Minae、Kinoshita Yuka、Takashi Yuichi、Makita Noriko、Fukumoto Seiji、Nangaku Masaomi、Ito Nobuaki
  • 雑誌名: JACC: Advances 巻: 3 ページ: 100747～100747
  • DOI: 10.1016/j.jacadv.2023.100747
• [雑誌論文] Acquired Forms of Fibroblast Growth Factor 23-Related Hypophosphatemic Osteomalacia (2024)
  • 著者名/発表者名: Ito Nobuaki、Hidaka Naoko、Kato Hajime
  • 雑誌名: Endocrinology and Metabolism 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3803/EnM.2023.1908
• [雑誌論文] The 2023 Guidelines for the management and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis (2024)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yoshiya、Soen Satoshi、Hirata Shintaro、Okada Yosuke、Fujiwara Saeko、Tanaka Ikuko、Kitajima Yuriko、Kubota Takuo、Ebina Kosuke、Takashi Yuichi、Inoue Reiko、Yamauchi Mika、Okubo Naoaki、Ueno Masanobu、Ohata Yasuhisa、Ito Nobuaki、Ozono Keiichi、Nakayama Hisanori、Terauchi Masakazu、Tanaka Sakae、Fukumoto Seiji
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 42 ページ: 143～154
  • DOI: 10.1007/s00774-024-01502-w
• [雑誌論文] Intact Fibroblast Growth Factor 23 Concentrations in Hypophosphatemic Disorders (2023)
  • 著者名/発表者名: Ramos Paola、Larson Bethany、Ashrafzadeh-Kian Susan、Ito Nobuaki、Kato Hajime、Bornhorst Joshua A.、Algeciras-Schimnich Alicia
  • 雑誌名: Endocrine Practice 巻: 29 ページ: 193～198
  • DOI: 10.1016/j.eprac.2023.01.003
• [雑誌論文] Clinical performance of a new intact FGF23 immunoassay in healthy individuals and patients with chronic hypophosphatemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato Hajime、Miyazaki Hiromi、Kimura Takehide、Hoshino Yoshitomo、Hidaka Naoko、Koga Minae、Nangaku Masaomi、Makita Noriko、Ito Nobuaki
  • 雑誌名: Bone Reports 巻: 18 ページ: 101659～101659
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2023.101659
• [雑誌論文] Patterns of symptoms and insufficiency fractures in patients with tumour-induced osteomalacia (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Hiroshi、Ito Nobuaki、Nakai Yudai、Katoh Hajime、Okajima Koichi、Zhang Liuzhe、Tsuda Yusuke、Tanaka Sakae
  • 雑誌名: The Bone & Joint Journal 巻: 105-B ページ: 568～574
  • DOI: 10.1302/0301-620X.105B5.BJJ-2022-1206.R2
• [雑誌論文] Recurrent bilateral adrenal infarction with myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm-unclassifiable (MDS/MPN-U): a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Yoshitomo、Manaka Katsunori、Sato Junichiro、Asatsuma Yui、Horikoshi Hirofumi、Takeuchi Maki、Ito Nobuaki、Fujita Megumi、Yasunaga Megumi、Matsuda Kensuke、Honda Akira、Maki Hiroaki、Masamoto Yosuke、Kurokawa Mineo、Nangaku Masaomi、Makita Noriko
  • 雑誌名: BMC Endocrine Disorders 巻: 23 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12902-023-01384-5
• [雑誌論文] FGF23-related hypophosphatemia in a patient with small cell lung cancer: a case report and literature review (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato Hajime、Kimura Soichiro、Taguchi Maho、Sunouchi Takashi、Hoshino Yoshitomo、Hidaka Naoko、Edvige Foligno Nadia、Koga Minae、Manaka Katsunori、Tamiya Hiroyuki、Kawakami Masanori、Kage Hidenori、Yasunaga Yoichi、Nangaku Masaomi、Makita Noriko、Ito Nobuaki
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 70 ページ: 1005～1013
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ23-0086
• [雑誌論文] Genetics of Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis and Ossification of the Spinal Ligaments (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato Hajime、Braddock Demetrios T.、Ito Nobuaki
  • 雑誌名: Current Osteoporosis Reports 巻: 21 ページ: 552～566
  • DOI: 10.1007/s11914-023-00814-6
• [雑誌論文] A Novel Long Noncoding RNA in Osteocytes Regulates Bone Formation through the Wnt/β-Catenin Signaling Pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Arai Makoto、Ochi Hiroki、Sunamura Satoko、Ito Nobuaki、Nangaku Masaomi、Takeda Shu、Sato Shingo
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 ページ: 13633～13633
  • DOI: 10.3390/ijms241713633
• [雑誌論文] A PAI-1 antagonist ameliorates hypophosphatemia in the Hyp vitamin D-resistant rickets model mouse. (2023)
  • 著者名/発表者名: Qian Cheng、Ito Nobuaki、Tsuji Kunikazu、Sato Shingo、Kikuchi Katsushi、Yoshii Toshitaka、Miyata Toshio、Asou Yoshinori
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 14 ページ: 290～299
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13745
• [雑誌論文] The Effect of Asfotase Alfa on Plasma and Urine Pyrophosphate Levels and Pseudofractures in a Patient With Adult‐Onset Hypophosphatasia (2023)
  • 著者名/発表者名: Hidaka Naoko、Murata Hiroaki、Tachikawa Kanako、Osaki Keiichi、Sekiyama Takashi、Kinoshita Yuka、Kato Hajime、Hoshino Yoshitomo、Kimura Soichiro、Sunouchi Takashi、Watanabe So、Nangaku Masaomi、Makita Noriko、Michigami Toshimi、Ito Nobuaki
  • 雑誌名: JBMR Plus 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1002/jbm4.10842
• [雑誌論文] Surgical and biochemical outcomes of phosphaturic mesenchymal tumors causing tumor-induced osteomalacia in the head and neck region (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Yusuke、Yasunaga Yoichi、Abe Masanobu、Hoshi Kazuto、Ito Nobuaki、Kondo Kenji、Okajima Koichi、Zhang Liuzhe、Kato Hajime、Hidaka Naoko、Tanaka Sakae、Kobayashi Hiroshi
  • 雑誌名: Oral and Maxillofacial Surgery Cases 巻: 9 ページ: 100335～100335
  • DOI: 10.1016/j.omsc.2023.100335
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科 難治性骨疾患治療開発講座
  • URL: https://plaza.umin.ac.jp/bone-mineral-lab/