遺伝子改変ネオアンチゲン特異的T細胞による泌尿器癌個別化免疫療法の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K09343
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 加藤 大悟 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70648021)
• 研究分担者: 清谷 一馬 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 難病・免疫ゲノム研究センター, 副センター長 (30433642)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 免疫療法

研究実績の概要

腎細胞癌に対して手術療法を施行した患者10名の腫瘍組織および末梢血Peripheral Blood Mononuclear Cells（PBMCs）より核酸抽出を行い、全エクソーム解析、トランスクリプトーム解析を行った。我々の開発したネオアンチゲン予測系では、全エクソーム解析結果から、患者個々のHLA型を推定し得る。そのためHLAクラスIであるHLA-Aを患者ごとに同定し、HLA-Aと高親和性（Mut IC50<50nM）が予測されるネオアンチゲンを抽出し、ネオアンチゲンペプチドを作成した。
同型HLA-Aを有する健常人PBMCより、我々が開発したネオアンチゲン特異的T細胞誘導プロトコールを用いて（Kato et al. Oncotarget. 2018）、個々のネオアンチゲン特異的T細胞の誘導を試みた。本プロトコールでは約2週間でネオアンチゲン特異的T細胞を誘導可能であるが、一部の症例よりネオアンチゲン特異的T細胞の候補を誘導した。
実際にHLA-A上のネオアンチゲンを認識するT細胞受容体（T cell receptor, TCR）を確定するため、ネオアンチゲン特異的T細胞よりRNA抽出後、次世代シーケンサーを用いたTCRレパトア解析を行い、ネオアンチゲン特異的なTCR配列を決定した。
次にレンチウィルスベクターを用いて、ネオアンチゲン特異的TCRを健常人CD8+T細胞に導入し、遺伝子改変ネオアンチゲン特異的T細胞を作製し、ネオアンチゲンペプチドを負荷した標的細胞（C1R細胞）との細胞傷害活性を確認した。

研究成果

• [雑誌論文] The prognostic impact of peripheral blood eosinophil counts in metastatic renal cell carcinoma patients treated with nivolumab (2024)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Yoshimura, Akira Nagahara, Yu Ishizuya, Yoshiyuki Yamamoto, Koji Hatano, Atsunari Kawashima, Yasutomo Nakai, Masashi Nakayama, Kazuo Nishimura, Norio Nonomura, Taigo Kato
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Medicine 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1186/s12894-023-01248-z In press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pre-treatment metastatic growth rate is associated with clinical outcome in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with nivolumab (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumura S, Kato T, Kujime Y, Kitakaze H, Nakano K, Hongo S, Yoshioka I, Okumi M, Nonomura N, Takada S
  • 雑誌名: BMC Urology 巻: 23 (1) ページ: 107
  • DOI: 10.1186/s12894-023-01248-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 泌尿器癌免疫チェックポイント阻害剤治療の最前線 ～奏効予測マーカーを中心に～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 加藤大悟、清谷一馬、野々村祝夫
  • 学会等名: 第36回日本バイオセラピー学会
  • 招待講演
• [学会発表] Immunogenomicsによる免疫チェックポイント阻害剤の奏効予測バイオマーカーの同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 加藤大悟、清谷一馬、野々村祝夫
  • 学会等名: 第36回日本バイオセラピー学会
  • 招待講演