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2022 年度 実施状況報告書

去勢抵抗性前立腺癌におけるアンドロゲン合成活性化機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K09347
研究機関九州大学

研究代表者

塩田 真己  九州大学, 大学病院, 講師 (20635445)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワードアンドロゲン合成 / 去勢抵抗性前立腺癌
研究実績の概要

現在まで、アンドロゲン合成酵素を標的とした前立腺癌治療開発が行われてきた。これまでに、副腎や精巣でのアンドロゲン合成に重要なCYP17Aを阻害するアビラテロンが前立腺癌において有効性を示し保険承認されている。しかしながら、前立腺癌細胞における副腎アンドロゲンからのテストステロン/DHT合成を標的とした治療薬の開発は難航している。その理由として、17β-HSDや3β-HSDには複数の遺伝子が存在するため、ひとつの酵素を標的にしても、別のアイソフォームによる補完が行われるため、前立腺癌の治療標的としての有効性が限られる可能性が高い。そこで、本研究では、アンドロゲン合成酵素群の発現制御を標的とすることで、前立腺癌に対する画期的な治療法となることが期待される。
各種前立腺癌細胞株において、新規抗アンドロゲン剤を処理、およびARのノックダウンを行った際のアンドロゲン合成酵素の遺伝子群の発現を検討したところ、C4-2細胞において、エンザルタミドやダロルタミド、ARのノックダウンによりHSD3B1の遺伝子発現が誘導されることが分かった。さらに、ダロルタミド耐性C4-2細胞では、HSD3B1の発現上昇を認め、耐性に関与していることが示唆された。そこで、siRNAを用いてHSD3B1の発現を抑制したところ、ダロルタミドへの感受性が増強された。
次に、HSD3B1の発現調整因子について検討したところ、C4-2細胞でNR5A2(LRH-1)の発現が認められ、エンザルタミドやダロルタミド、ARのノックダウンによりHSD3B1の遺伝子発現が誘導されることが分かった。さらに、NR5A2のノックダウンおよびNR5A2阻害剤であるML180処理により、HSD3B1の発現が抑制され、ダロルタミドへの感受性が増強された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在までに予定している研究について順調に進捗している。研究の進展度としては、おおむね予定していた研究計画の通りに進んでおり、今後も引き続き、当初の予定通り本研究を推進予定である。

今後の研究の推進方策

今後は、ARシグナル阻害によるNR5A2の発現変化の機序についてコピー数解析やプロモーター解析を行う。また、ダロルタミド耐性C4-2細胞ではHSD3B1を高発現しており、アビラテロンの有効性が期待できる。そので、ダロルタミド耐性細胞のアビラテロン感受性や5α阻害剤のデュタステリドとの併用効果について検討を行う。

次年度使用額が生じた理由

当初の予定した研究計画の一部に遅れが生じたため、次年度に行うこととした。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件)

  • [雑誌論文] Genetic variations predicting progression with docetaxel and novel androgen‐receptor pathway inhibitors2023

    • 著者名/発表者名
      Shiota Masaki、Akamatsu Shusuke、Sekine Yuya、Kimura Hiroko、Narita Shintaro、Fujimoto Naohiro、Terada Naoki、Blas Leandro、Habuchi Tomonori、Kamoto Toshiyuki、Momozawa Yukihide、Eto Masatoshi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 114 ページ: 1625~1634

    • DOI

      10.1111/cas.15718

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Phase II Trial of Abiraterone With Dutasteride for Second‐Generation Antiandrogen‐ and Chemotherapy‐Na?ve Patients With Castration‐Resistant Prostate Cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Shiota Masaki、Inoue Ryo、Tashiro Kojiro、Kobayashi Keita、Horiyama Shizuyo、Kanji Hiromi、Eto Masatoshi、Egawa Shin、Haginaka Jun、Matsuyama Hideyasu
    • 雑誌名

      The Journal of Clinical Pharmacology

      巻: 63 ページ: 445~454

    • DOI

      10.1002/jcph.2191

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Steroidogenesis in castration-resistant prostate cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Shiota Masaki、Endo Satoshi、Blas Leandro、Fujimoto Naohiro、Eto Masatoshi
    • 雑誌名

      Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1016/j.urolonc.2022.10.018

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Androgen receptor mutations for precision medicine in prostate cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Shiota Masaki、Akamatsu Shusuke、Tsukahara Shigehiro、Nagakawa Shohei、Matsumoto Takashi、Eto Masatoshi
    • 雑誌名

      Endocrine-Related Cancer

      巻: 29 ページ: R143~R155

    • DOI

      10.1530/ERC-22-0140

    • 査読あり

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公開日: 2023-12-25  

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