研究課題
現在まで、アンドロゲン合成酵素を標的とした前立腺癌治療開発が行われてきた。これまでに、副腎や精巣でのアンドロゲン合成に重要なCYP17Aを阻害するアビラテロンが前立腺癌において有効性を示し保険承認されている。しかしながら、前立腺癌細胞における副腎アンドロゲンからのテストステロン/DHT合成を標的とした治療薬の開発は難航している。その理由として、17β-HSDや3β-HSDには複数の遺伝子が存在するため、ひとつの酵素を標的にしても、別のアイソフォームによる補完が行われるため、前立腺癌の治療標的としての有効性が限られる可能性が高い。そこで、本研究では、アンドロゲン合成酵素群の発現制御を標的とすることで、前立腺癌に対する画期的な治療法となることが期待される。各種前立腺癌細胞株において、新規抗アンドロゲン剤を処理、およびARのノックダウンを行った際のアンドロゲン合成酵素の遺伝子群の発現を検討したところ、C4-2細胞において、エンザルタミドやダロルタミド、ARのノックダウンによりHSD3B1の遺伝子発現が誘導されることが分かった。さらに、ダロルタミド耐性C4-2細胞では、HSD3B1の発現上昇を認め、耐性に関与していることが示唆された。そこで、siRNAを用いてHSD3B1の発現を抑制したところ、ダロルタミドへの感受性が増強された。次に、HSD3B1の発現調整因子について検討したところ、C4-2細胞でNR5A2（LRH-1）の発現が認められ、エンザルタミドやダロルタミド、ARのノックダウンによりHSD3B1の遺伝子発現が誘導されることが分かった。さらに、NR5A2のノックダウンおよびNR5A2阻害剤であるML180処理により、HSD3B1の発現が抑制され、ダロルタミドへの感受性が増強された。
すべて 2023
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)
Urologic Oncology
巻: 41 ページ: 240-251
10.1016/j.urolonc.2022.10.018
Drug Resistance Updates
巻: 70 ページ: 100990
10.1016/j.drup.2023.100990
Cancer Science
巻: 114 ページ: 1625-1634
10.1111/cas.15718
