進行膀胱癌（転移を含む）に対するPDL1抗体併用硼素中性子補足療法の治療効果

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K09386
• 研究機関: 大阪医科薬科大学
• 研究代表者: 東 治人 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (40231914)
• 研究分担者: 鈴木 実 京都大学, 複合原子力科学研究所, 教授 (00319724) ; 小野 公二 大阪医科薬科大学, BNCT共同臨床研究所, 所長 (90122407) ; 稲元 輝生 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (20330087) ; 小村 和正 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (10789853) ; 上原 博史 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (20822555)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 膀胱温存 / 浸潤癌 / BOAI

研究実績の概要

本研究は、１）血流塞栓膀胱動脈選択的動脈内投与法（baloon occluded arterial infusion: BOAI法）と癌選択的な標的粒子線治療“硼素中性子捕捉療法(BNCT)”を併用すること（BOAI-BNCT療法）によって、副作用が極めて少ない新規膀胱温存治療を開発・臨床応用すること、および、２）免疫チェックポイント阻害薬併用によるアブスコパル効果の増強を期待した転移抑制を目的としている。①BOAI-BNCT療法とは： “癌選択的な標的粒子線治療” 硼素中性子捕捉療法（BNCT）は、癌細胞選択的に取り込まれる硼素（10B）化合物を予め投与しておき、熱中性子線を照射することにより、10Bを殆ど取り込まない正常細胞は障害されないが、10Bを多く取り込んだ癌細胞では細胞内部で硼素と熱中性子の核反応が生じ、核反応により発生した高エネルギー線と7Li粒子が癌細胞を選択的に破壊する「正常組織温存＋癌細胞選択的破壊治療」である。本治療法の大きな利点は、核反応により発生する高エネルギー線も7Li粒子も飛距離１０ミクロン以下のため、周囲細胞に影響を及ぼさず、硼素を取り込んだ癌細胞のみを選択的に破壊できることであり、また、本治療の成否は、いかに十分量の硼素化合物を癌細胞に選択的に集積させるかにかかっている。そこで我々は、膀胱、および、骨盤内リンパ組織に極めて高濃度の硼素化合物を投与可能とする“BOAI法”（血流塞栓用バルーン付カテーテルを用いて膀胱動脈選択的に硼素化合物を動脈内投与する）を用いて、膀胱癌細胞、特に核内に選択的に集積、移行するべく特殊加工した“膀胱癌細胞親和性硼素化合物（現在作成中）”を投与することによって、膀胱癌細胞により選択的に高濃度の硼素化合物を取り込ませ、癌細胞を選択的に破壊するBOAI-BNCT法を開発している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

「In vitroにおける、膀胱癌細胞親和性硼素化合物の癌細胞選択的核内移行とBNCT治療効果の確認」
１、in vitro: 膀胱癌細胞親和性硼素化合物の癌細胞核内移行の確認：　これまで当科で行っている “バルーン塞栓動脈内抗癌剤投与法（BOAI）＋放射線照射併用集学的治療（大阪医大式膀胱温存療法）”では、組織型が腺癌である腫瘍では治療効果が低いことが問題点である。BOAI-BNCT療法はこの問題を解決するために考案された治療法であり、腺癌を組織型とする膀胱癌細胞に対する治療効果を検討することが重要課題である。尿路上皮癌を組織型とする膀胱癌細胞株　T24、および、腺癌を組織型とする膀胱癌細胞株BTAD1（腺癌）、そして非癌細胞株CRL-2096にそれぞれ膀胱癌細胞親和性硼素化合物を加えて培養し、癌細胞と非癌細胞における細胞内硼素化合物導入率の相違、および、腺癌を組織型とする膀胱癌細胞における細胞内硼素化合物導入率を測定する(KUR-BSH定量システム）。それぞれの細胞株の培養液にBNC-NLS-UBC、TF-PEG-liposome-BSH-NLS、および、TF-PEG-liposome-BSH-NLS-UBS,を種々の濃度で添加し、KUR-BSH定量システムを用いて細胞内硼素含有量を定量する。また、これに加えて抗BSH単クローン抗体（協同研究者、切畑らが開発）、およびconfocal microscope を用いてBSHが癌細胞の核内に導入されることを同定中である。
２、in vitro: BNCT治療における抗腫瘍効果の判定：　上記の細胞株にそれぞれ膀胱癌細胞親和性硼素化合物を加えて培養した後、中性子照射を行い colony forming assay、MTT-assay を用いて癌細胞選択的な細胞障害効果を確認中である。

今後の研究の推進方策

A「マウス膀胱癌モデルを用いたin vivo におけるBOAI-BNCT療法の膀胱癌選択的治療効果の確認」　マウス膀胱癌モデルを用いて通常静脈投与に比較して、BOAI法による膀胱癌細胞への硼素化合物の取りこみ増加、および、BNCT治療による殺細胞効果の向上を確認する。2) マウス膀胱癌BOAIモデルを用いて組織型の異なる膀胱癌（尿路上皮癌、および、腺癌）に対するBNCT治療効果を検討し、これまでの大阪医大式膀胱温存療法で治療効果が得られなかった腺癌に対するBOAI-BNCTの治療効果を確認する。
B 「マウスビジュアル膀胱癌転移モデルを用いた、BNCT療法の治療効果の検討」　1) 膀胱癌細胞株T24のゲノム内にLuciferase発現遺伝子を導入したFSR-T24を作成し、これをマウスに静脈内投与することによって“転移の部位、状態が目で見てわかる、マウスビジュアル膀胱癌転移モデル”を確立する。2) このモデルに硼素化合物を静注投与し、各転移巣における硼素化合物の取り込み状況をKUR-BSH定量システムを用いて定量する。転移巣の大きさを目で見て測定可能であり、治療効果と副作用を同時に判定しつつ生存期間の延長も検討できる。
C 「免疫チェックポイント阻害薬（ICI）併用による転移抑制効果の検討」近年、放射線療法による癌免疫賦活は多く報告されており、当科でも骨転移に放射線照射を施行した際、肺転移が著明に縮小した症例を経験している。そこで、BNCTにICIを併用投与することよる転移抑制効果を検討する。ICIは作用が発現するまである程度時間がかかることが少なくないこと、また、効果の部位は全身に発現することが予想されることから、転移巣の大きさ、血液データを継続的に測定可能である当モデルは極めて有用であると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of pembrolizumab and comprehensive CD274/PD-L1 profiles in patients previously treated with chemoradiation therapy as radical treatment in bladder cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura ｋ, Nishio K, Hirosuna K,Komura K, Hayashi T,Fukuokaya W, Ura A,Uchimoto T, Nakamura K, Fukushima T,Yano Y,Takahashi N, Nakamori K, Kinoshita S,Matsunaga T, Tsutsumi T,Tsujino T,Taniguchi K,Tanaka T,Uehara H, Takahara K,Inamoto T,Hirose Y,Kimura T,Egawa S,Azuma H.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 10 ページ: e003868
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003868
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Outcomes of sorafenib treatment of advanced renal cell carcinoma according to IMDC risk criteria: analysis of Japanese real-world data from postmarketing all-patient surveillance of sorafenib (2022)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T,Azuma H, Adachi M, Okayama Y, Sunaya T,Oya M.
  • 雑誌名: Future Oncology 巻: 18 ページ: 1371～80
  • DOI: 10.2217/fon-2021-1001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RB1 loss overrides PARP inhibitor sensitivity driven by RNASEH2B loss in prostate cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsujino T,Miao C, Takai T,Gui F, Tsutsumi T,Sztupinszki Z, Wang Z, Azuma H,Szallasi Z,Mouw K.W,Zou L,Kibel A.S,Jia L.
  • 雑誌名: Scinece Advances 巻: 8(7) ページ: e9794
  • DOI: 10.1126/sciadv.abl9794
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bladder cancer prospective cohort study on high-risk non-muscle invasive bladder cancer after photodynamic diagnosis-assisted transurethral resection of the bladder tumor (BRIGHT study). (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K,Matsuyama H,Kawai T, Ikeda A,Miyake M,Nishimoto K, Matsushita Y, Komura K,Abe T, Kume H, Nishiyama H, Fujimoto K,Oyama M, Miyake H, Inoue K,Mitsui T,Kawakita M,Ohyama C, Mizokami A,Kuroiwa H.
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: online ページ: 1-7
  • DOI: 10.1111/iju.14854
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recipient sex and estradiol levels affect transplant outcomes in an age-specific fashion. (2021)
  • 著者名/発表者名: Maenosono R, Nian Y, Iske J,Minami K, Rommel T, Martin F, Abdi R,Azuma H, Rosner BA, Zhou H, Milford E, Elkhal A, Tullius SG.
  • 雑誌名: American Journal of Transplantation 巻: 21(10) ページ: 3239-55
  • DOI: 10.1111/ajt.16611
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Risk Classification for Overall Survival by the Neutrophil-Lymphocyte Ratio and the Number of Metastatic Sites in Patients Treated with Pembrolizumab-A Multicenter Collaborative Study in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchimoto T,Komura K,Fukuokaya W, Kimura T,Takahashi K, Yano Y, Nishimura K Nakamori K,Fujiwara Y,Matsunaga T,Tsutsumi T,Tsujino T, Maenosono R,Yoshikawa Y,Taniguchi K,Tanaka T,Uehara H, Hirano H,Nomi H,Takahara K,Inamoto T,Egawa S, Azuma H.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13(14)3554 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3390/cancers13143554
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hemodialysis Initiation in Oldest-Old Patients: A Case Series. (2021)
  • 著者名/発表者名: Maenosono R,Matsunaga T,Yoshikawa Y,Nishimura K,Onaka H, Komura K, Uehara H,Azuma H.
  • 雑誌名: Case Rep Nephrol Dial 巻: 11 ページ: 286-91
  • DOI: 10.1159/000518706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Taurodeoxycholic acid and valine reverse obesity-associated augmented alloimmune responses and prolong allograft survival. (2021)
  • 著者名/発表者名: Quante M, Iske J, Uehara H, Minami K, Nian Y, Maenosono R, Matsunaga T, Liu Y, Azuma H, Perkins D, Alegre ML, Zhou H, Elkhal A, Tullius SG.
  • 雑誌名: American Journal of Transplantation 巻: 22(2) ページ: 402-13
  • DOI: 10.1111/ajt.16856.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased BUB1B/BUBR1 expression contributes to aberrant DNA repair activity leading to resistance to DNA-damaging agents (2021)
  • 著者名/発表者名: Komura K,Inamoto T, Tsujino T, Matsui Y, Konuma T, Nishimura K, Uchimoto T, Tsutsumi T, Matsunaga T, Maenosono R, Yoshikawa Y, Taniguchi K, Tanaka T, Uehara H, Hirata K, Hirano H, Nomi H, Hirose Y, Ono F, Azuma H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 40 ページ: 6210-22
  • DOI: 10.1038/s41388-021-02021-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The potential of Senolytics in transplantation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T,Iske J, Schroeter A,Azuma H,Zhou H,Tullius SG.
  • 雑誌名: Mechanisms of Ageing and Development. 巻: 200(2021) ページ: 111582
  • DOI: 10.1016/j.mad.2021.111582.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CRISPR Screen Contributes to Novel Target Discovery in Prostate Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsujino T,Komura K, Inamoto T, Azuma H.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 12777
  • DOI: 10.3390/ijms222312777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 筋層浸潤性膀胱癌に対する新規治療戦略：膀胱温存療法のさらなる発展に向けて (2021)
  • 著者名/発表者名: 東 治人,小村和正、上原博史、新保大樹、山本和宏、稲元輝生.
  • 雑誌名: 泌尿器外科 巻: 34（11） ページ: 1245-56
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膀胱がんの病態と診断 (2021)
  • 著者名/発表者名: 東 治人
  • 学会等名: 第8回市民公開講座
  • 招待講演