移植腎線維化における低酸素誘導因子の役割と治療法の確立に向けた研究

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K09433
• 研究機関: 大阪公立大学
• 研究代表者: 内田 潤次 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40343412)
• 研究分担者: 鞍作 克之 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (70364007) ; 大年 太陽 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (40749214)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 腎線維化 / 腎移植 / HIF-PH阻害剤

研究実績の概要

本研究課題では，腎移植後の予後を規定する腎線維化病態について，関連する低酸素シグナルを介する分子機序を明らかにすることを第一目的とし，得られた知見をもとに治療標的の提案を目指す。腎移植成績において短期的な移植腎生着率は飛躍的に改善した。しかしながら、現在も長期的な移植腎予後は改善したとは言えず、克服すべき課題として移植腎長期生着が挙げられる。様々な因子が移植腎にダメージを与えるが移植腎機能不全に至る過程で共通して認められる病態が腎線維化である。腎障害が進行する過程で腎組織が低酸素に陥り低酸素誘導性因子 Hypoxia inducible factor（HIF）が活性化され様々な遺伝子発現を誘導することが知られている。本研究ではHIFを持続活性化によって誘導される遺伝子群で腎線維化抑制に関わる分子を同定することを通して新しい腎線維化治療法の開発を目指す。最終年度は、尿細管間質の線維化モデルであるアデニン負荷による慢性腎不全腎線維化モデルを用いた。同時に導入したperiostin発現細胞が標識される動物モデル（periostin-Cre; Rosa26-LSL-tomatodtマウス）をベースに確立した線維化モデルを作製した。そして腎線維化形成の時系列変化とtomato蛍光標識を指標にperiostin発現細胞の数と発現領域の相関について解析することにより、periostin発現細胞を組織より採取する病態ポイントを決定した。また、腎組織から単一細胞網羅的遺伝子発現解析を施行することにより、線維化早期に発現する線維化マーカー候補分子を抽出した。

研究成果

• [雑誌論文] Irradiation plus myeloid- derived suppressor cell-targeted therapy for overcoming treatment resistance in immunologically cold urothelial carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Kato M, Takeyama Y, Azuma Y, Yukimatsu N, Hirayama Y, Otoshi T, Yamasaki T, Fujioka M, Gi M, Wanibuchi H, Uchida J
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 128 ページ: 2197-2205
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02244-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kidney transplantation for a transgender male. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosoku A, Iwai T, Masuda H, Kabei K, Nishide S, Uchida J
  • 雑誌名: CEN Case Rep 巻: 12 ページ: 352-356
  • DOI: 10.1007/s13730-023-00773-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development and nationwide validation of kidney graft injury markers using urinary exosomes and microvesicles. (2023)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Fukuzawa N, Abe T, Imamura R, Masaki N, Fujiyama N, Sato S, Hatakeyama S, Nishimura K, Kishikawa H, Iwami D, Hotta K, Miura M, Ide K, Nakamura M, Kosoku A, Uchida J, Murakami T, Tsuji T.
  • 雑誌名: BMC Nephrol 巻: 24 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12882-023-03189-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frailty and sarcopenia in older kidney transplant recipients: a cross-sectional study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosoku A, Iwai T, Kabei K, Nishide S, Machida Y, Uchida J
  • 雑誌名: Eur Geriatr Med 巻: 14 ページ: 861-868
  • DOI: 10.1007/s41999-023-00803-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Bariatric Surgery for a Japanese Kidney Transplant Recipient With Diabetes Mellitus: A Case Report. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kabei K, Iwai T, Kosoku A, Nishide S, Iguchi K, Machida Y, Naganuma T, Uchida J.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 巻: 55 ページ: 1910-1912
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.07.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Male Renal Transplant Recipients' Experiences From Their Wives' Pregnancy and Childbirth. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Maeda K, Kosoku A, Uchida J.
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 55 ページ: 2046-2052
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.07.033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety Profile of the Concomitant Use of Atorvastatin and Cyclosporine in Renal Transplant Recipients. (2023)
  • 著者名/発表者名: Harabayashi R, Takahashi M, Takahashi K, Sugimoto T, Uchida J, Nakamura Y, Nagayama K.
  • 雑誌名: Pharmazie 巻: 78 ページ: 47-50
  • DOI: 10.1691/ph.2023.2582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kidney Transplantation After Renal Transcatheter Arterial Embolization for Cyst Infection in a Hemodialysis Patient With Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Iguchi K, Iwai T, Kosoku A, Nishide S, Kabei K, Kumada N, Uchida J
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 55 ページ: 1065-1067
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.03.055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reliability and Validity of the Japanese Version of the Basel Assessment of Adherence to Immunosuppressive Medications Scale in Kidney Transplant Recipients. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosoku A, Iwai T, Masuda H, Kabei K, Nishide S, Maeda K, Yoshikawa Y, Nakamura Y, De Geest S, Uchida J
  • 雑誌名: Transplant Direct 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1097/TXD.0000000000001457
  • 査読あり / オープンアクセス