子宮頸癌前癌病変に対するHPV標的癌ワクチンの効果増強に関する研究

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K09553
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 川名 敬 日本大学, 医学部, 教授 (60311627)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 子宮頸癌 / HPV / 癌ワクチン / 粘膜免疫 / 子宮頸部高度上皮内腫瘍 / 第I/II相医師主導治験 / E7発現乳酸菌製剤 / コンパニオン診断

研究実績の概要

本研究は、子宮頸部前癌病変CIN2/3に対するHPV治療ワクチンIGMKK16E7の医師主導治験、第I/II相試験プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験の臨床検体を用いて、治療ワクチンの効果を増強するための基礎的検討を行った研究である。IGMKK16E7は、ハイリスクHPV16型によるCIN2/3が高発現しているウイルス蛋白質E7を標的とした免疫療法である。IGMKK16E7は内服薬であり、腸管粘膜にある粘膜リンパ組織（パイエル板等）に働きかけ、HPV16型E7に特異的な粘膜型T細胞を誘導し、それらが子宮頸部上皮のCIN2/3を認識して細胞性免疫によって病変を排除する薬理効果である。そこで、誘導組織である腸管での免疫誘導能と、実効組織である子宮頸部での免疫排除の2ステップが臨床効果を高めるためのステップとなる。本研究では、子宮頸部でのE7特異的T細胞の免疫反応を促進する因子、阻害する因子を同定することを目的とした。当院から治験に参加したCIN2/3の患者80例の子宮頸部擦過細胞を治験薬服用前に採取し、子宮頸部局所の微小環境を反映する検体と考えた。免疫環境を左右する因子9種について、擦過細胞での発現を定量的RT-PCRで調べた。その結果、CD86低発現群では有意にIGMKK16E7に臨床効果が高くなることを見出した。CD86はCTLA4＋Treg細胞を活性化することによって免疫抑制状態を導く。この状態では、IGMKK16E7によって誘導されたE7特異的T細胞の免疫反応が阻害され、臨床効果が得られなかった可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

R4年度までに、子宮頸部でのE7特異的T細胞の免疫反応を阻害する因子として、CD86高発現を同定することに成功した。R4年度上半期に第I/II相臨床試験が終了し、最終解析を終えた。そこで、臨床効果と子宮頸部微小環境の相関性を検討するに至った。子宮頸部擦過細胞は、一般的な頸がん検診で用いる器具を使い、Thinprep（70%アルコール）に保管した状態で回収した。上皮細胞、リンパ球、マクロファージ等が含まれている雑多な細胞集団である。これらはCIN2/3病変から擦過されており、子宮頸部局所の細胞であり、IGMKK16E7で誘導されたリンパ球の実効現場の細胞集団と考えた。免疫因子として次の9種を検討した。Foxp3、PD-L1、PD-1、CD8、CD4、CD80、CD86、CTLA-4、CD103である。これらの発現をRT-PCRで確認した。これは当院で治験に登録した80例を対象とした解析であった。CD86低発現群では有意にIGMKK16E7に臨床効果が高くなることを見出した。すなわち、IGMKK16E7高用量のCR/PR率は、症例全体で43%だったのに対して、CD86低発現群では73%となった。CD86高発現群では0％であった。CD86はCTLA4＋Treg細胞を活性化することによって免疫抑制状態を導く。この状態では、IGMKK16E7によって誘導されたE7特異的T細胞の免疫反応が阻害され、臨床効果が得られなかった可能性がある。

今後の研究の推進方策

これまでの解析では、日本大学医学部附属板橋病院で子宮頸部前癌病変CIN2/3に対するHPV治療ワクチンIGMKK16E7の医師主導治験、第I/II相試験プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験に参加した症例の臨床検体のみを用いた解析であった。
今後は、当院を含め、この医師主導治験に参加した、慶應義塾大学病院、九州大学病院、筑波大学附属病院の合計4施設、全165症例の臨床検体を用いた解析を行っていく。
医師主導治験実施施設（慶應義塾大学病院、九州大学病院、筑波大学附属病院）での研究倫理審査を行った後に、当院以外の３施設から回収した子宮頸部擦過細胞を用いて、令和4年度と同様の解析と検討を行う予定である。
当院で行ったように、同様の9種の免疫因子（Foxp3、PD-L1、PD-1、CD8、CD4、CD80、CD86、CTLA-4、CD103）について発現を検討し、臨床における効果との相関性を検討する予定である。

次年度使用額が生じた理由

R4年度の8月に第I/II相臨床試験のキーオープンを行うこととなった。当初の治験終了予定より半年遅れた。そのために、R4年度には治験参加症例165例の免疫因子の解析ができなかった。そのためR5年度に研究費を繰り越し、R5年度に全症例の解析を終える予定である。そのための消耗品、解析費用として繰り越し金を用いる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] ,Cells with stem-like properties are associated with the development of HPV18-positive cervical cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe M, Taguchi A, Tanikawa M, Wagatsuma R, Yamazaki M, Tsuchimochi S, Toyohara Y, Kawata A, Baba S, Ueno T, Sone K, Mori-Uchino M, Ikemura M, Matsunaga H, Nagamatsu T, Wada-Hiraike O, Kawazu M, Ushiku T, Takeyama H, Oda K, Kawana K, Mano H, Osuga Y
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 114 ページ: 885-895
  • DOI: 10.1111/cas.15664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 子宮頸癌とHPVの”温故知新”～子宮頸癌はどう発生し、どう制御できるか (2022)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 福岡医学会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム2 発がんリスクを考慮した人間ドックにおけるがん検診 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 第63回日本人間ドック学会学術集会
  • 招待講演
• [図書] ウイルスを知る (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢冨 裕、四柳 宏、長尾美紀、川名 敬、石井 健
  • 総ページ数: 193
  • 出版者: メディコピア