炎症性網脈絡膜疾患におけるプロスタグランジンＤ２の関与

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K09681
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 蕪城 俊克 自治医科大学, 医学部, 教授 (00280941)
• 研究分担者: 相原 一 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80222462) ; 裏出 良博 第一薬科大学, 薬学部, 教授 (10201360)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: プロスタグランジンＤ２ / 加齢黄斑変性 / 実験的自己免疫性ぶどう膜炎 / 脈絡膜新生血管 / サイトカイン

研究実績の概要

本研究ではぶどう膜炎や加齢黄斑変性といった眼炎症疾患におけるPGD2の関与を解明することを目的としている。今回ぶどう膜炎の動物モデルとしてラット実験的自己免疫性ぶどう膜炎（EAU）モデルを用いた。
EAUモデルは６週雌齢Lewis rat day0にinterphotoreceptor retinoid binding protein(IRBP）の合成ペプチドであるペプチド(R16) 50ug/匹とComplete Freund's Adjuvant 50ug/匹を混和し、後頚部に皮下注射した。また、眼内炎症の惹起を促進するために、百日咳毒素(pertussis toxin: PTX) 1ug/匹をday0とday7に腹腔内投与した。HPGDS阻害薬（HQL-79）0.2mg/day、LPGDS阻害薬(AT-56) 0.2mg/day、Control (0.5%メチルセルロース）をそれぞれをそれぞれDay7より連日皮下注射した。溶媒として0.5％メチルセルロース溶液を用いた。HQL-79、AT-56は、それぞれ強力で選択的な経口HPGDS、LPGDS阻害剤で、PGD2の合成を高度に選択的に阻害する。AT-56、HQL-79、を投与した時のEAUスコアを測定した。また、眼球内のPGD2は眼球摘出操作で変動しやすいため、尿中PGD2代謝物(PGDM)、尿中PGE代謝物（PGEM)を液体クロマトグラフィー（LC-MS/MS）を用いて測定した。
結果、Day15以降のEAUスコアが対照群にくらべ有意に低下していたが、ピーク時(day11～13)でのEAUスコアには有意な差は生じなかった。尿中PGDMは眼炎症時には有意に上昇していた。対照のPGEMは有意差がなかった。
PGD2は眼内炎症に関しては促進的な役割を果たしているようであった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ラットEAUモデルでのH型、L型合成酵素の阻害薬投与することにより、ぶどう膜炎に対するPGD2の関与を検討した。HPGDS阻害薬（HQL-79）0.2mg/day、LPGDS阻害薬(AT-56) 0.2mg/day、Control (0.5%メチルセルロース）をそれぞれをそれぞれDay7より連日皮下注射した。溶媒として0.5％メチルセルロース溶液を用いた。AT-56、HQL-79、を投与した時のEAUスコアを測定した。その結果、溶媒と比べ、EAUスコアはピーク時(day11～13)では有意差はなかったものの、day15以降のEAUスコアは有意に低下していた。この結果はPGD2以外にも様々な炎症機序がEAUの発症に関与するためであると予想される。例えば、ロイコトリエンB4（LTB4）の阻害は、EAUによる網膜の構造的損傷を防ぐとともに、エフェクターTヘルパー17細胞および炎症性マクロファージを著しく減少させ、EAUの治療に有用との報告がある。
また、眼炎症時と非眼炎症時の尿中PGDM、PGEMをLC-MS/MSで測定した。眼炎症時は非炎症時に比べ、尿中PGDMが増加していたが、対照のPGEMは変動しておらず、眼炎症時にはPGD2が産生されていると考えられた。

今後の研究の推進方策

ラットEAUモデルではPGD2の合成阻害で炎症のピークは抑制できなかったものの、炎症の消退が促進していた。また、尿中代謝物の検討では、眼炎症時にはPGD2が産生していることが考えられた。ぶどう膜炎においてPGD2の産生が関与していることが示唆された。
今後、マウスレーザー誘導脈絡膜新生血管(CNV)モデルをもちいて、加齢黄斑変性におけるPGD2の関与に関しても検討する予定である。具体的には、LPGDS,HPGDS、DP1、DP2のノックアウトマウと野生型マウスに対して、レーザー照射しCNVの発生について検討していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Current practice in the management of ocular toxoplasmosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yogeswaran K, Furtado JM, Bodaghi B, Matthews JM; International Ocular Toxoplasmosis Study Group, Smith JR
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol. 巻: Feb 23 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2022-321091
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anterior Uveitis Associated with Human Herpesvirus 7 Infection Diagnosed by Multiplex Polymerase Chain Reaction Assay: A Case Report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirahama S, Tanaka R, Kaburaki T
  • 雑誌名: Ocul Immunol Inflamm. 巻: in ページ: press
  • DOI: 10.1080/09273948.2022.2032191.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic association of a gain of function interferon gamma receptor 1 (IFNGR1) polymorphism and the intergenic region LNCAROD/DKK1 with Behcet's disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ortiz Fernandez L, Coit P, Yilmaz V, Yentur SP, Alibaz-Oner F, Aksu K, Erken E, Duzgun N, et al.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 73 ページ: 1244-1252
  • DOI: 10.1002/art.41637.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multidisciplinary Diagnostic Approach in Intraocular Lymphoma Featuring Pseudo-hypopyon: Case Series and Literature Review. (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhou HP, Tanaka R, Kaburaki T.
  • 雑誌名: Ocul Immunol Inflamm. 巻: 29 ページ: 490-495
  • DOI: 10.1080/09273948.2020.1815796.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of uveitis in elderly patients in central Tokyo (2013-2018). (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirahama S, Soga H, Tanaka R, Fukunaga H, Izawa H, Komae K, Nakahara H, Kawashima H, Aihara M, Kaburaki T.
  • 雑誌名: Int Ophthalmol. 巻: 41 ページ: 1671-1679
  • DOI: 10.1007/s10792-021-01721-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] More accurate diagnosis of vitreoretinal lymphoma using a combination of diagnostic test results: a prospective observational study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Kaburaki T, Taoka K, Karakawa A, Tsuji H, Nishikawa M, Yatomi Y, Shinozaki-Ushiku A, Ushiku T, Araki F.
  • 雑誌名: Ocul Immunol Inflam. 巻: in ページ: press
  • DOI: 10.1080/09273948.2021.1873394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinguishing Features of Anterior Uveitis Caused by Herpes Simplex Virus, Varicella-Zoster Virus and Cytomegalovirus. (2021)
  • 著者名/発表者名: Terada Y, Kaburaki T, Takase H, Goto H, Nakano S, Inoue Y, Maruyama K, Miyata K, Namba K, Sonoda KH, Kaneko Y, Numaga J, Fukushima M, Horiguchi N, Ide M, Ehara F, Miyazaki D, Hasegawa E, Mochizuki M.
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol. 巻: 227 ページ: 191-200
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2021.03.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence and Changing Patterns of Uveitis in Central Tokyo. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kaburaki T, Tanaka R, Shirahama S, Komae K, Nakahara H, Takamoto M, Kawashima H, Aihara M.
  • 雑誌名: Int Ophthalmol. 巻: 41 ページ: 2377-2388
  • DOI: 10.1007/s10792-021-01791-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late-onset Ocular Toxicity Presenting as Uveitis Caused by Crizotinib. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iseki M, Kaburaki T, Aihara M, Sawamura H.
  • 雑誌名: Neuro-Ophthalmology 巻: 46 ページ: 44-49
  • DOI: 10.1080/01658107.2021.1876099
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the Foveal Avascular Zone in Familial Exudative Vitreoretinopathy Using Optical Coherence Tomography Angiography. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Hirato M, Kobashi C, Yamaguchi A, Takagi R, Tanaka Y, Kaburaki T, Kakehashi A.
  • 雑誌名: Clin Ophthalmol. 巻: 15 ページ: 1913-1920
  • DOI: 10.2147/OPTH.S305520.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human U90926 orthologous long non-coding RNA as a novel biomarker for visual prognosis in herpes simplex virus type-1 induced acute retinal necrosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirahama S, Taniue K, Mitsutomi S, Tanaka R, Kaburaki T, Sato T, Takeuchi M, Kawashima H, Urade Y, Aihara M, Akimitsu N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 ページ: 12164
  • DOI: 10.1038/s41598-021-91340-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crosstalk between Transforming Growth factor β-2 and Autotaxin in trabecular meshwork and different subtypes of glaucoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Igarashi N, Honjo M, Yamagishi R, Kurano M, Yatomi Y, Igarashi K, Kaburaki T, Aihara M.
  • 雑誌名: J Biomed Sci. 巻: 28 ページ: 47
  • DOI: 10.1186/s12929-021-00745-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Status of corneal endothelial cells in the presence of silicone oil in the anterior chamber. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimmura-Tomita M, Takano H, Tanaka Y, Takagi R, Kaburaki T, Kakehashi A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 ページ: 14055
  • DOI: 10.1038/s41598-021-93338-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incidence of Sympathetic Ophthalmia after Inciting Events: A National Database Study in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Matsui H, Michihata N, Ishimaru M, Yasunaga H, Aihara M, Kaburaki T.
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 129 ページ: 344-352
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2021.09.011.
  • 査読あり
• [学会発表] ぶどう膜炎に対する免疫抑制治療の未来を考える. (2021)
  • 著者名/発表者名: 蕪城 俊克
  • 学会等名: 第75回日本眼科学会総会
• [学会発表] 眼炎症疾患の最近の進歩 －全身治療の進歩ー (2021)
  • 著者名/発表者名: 蕪城 俊克
  • 学会等名: 第124回日本眼科 学会総会
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎治療中に発症した両眼性の内因性細菌性眼内炎の１例. (2021)
  • 著者名/発表者名: 平沼優悟、齊間至成、高木 理那、御任真言、田中克明、榛村真智子、高野博子、梯彰弘、蕪城俊克.
  • 学会等名: 第75回日本臨床眼科学会
• [学会発表] Primary Central Nervous System Lymphoma and Primary Vitreoretinal Lymphoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaburaki T.
  • 学会等名: The 59th meeting of Japan Society of Clinical Oncology.
• [学会発表] Vogt-小柳-原田病の再燃/再発に対するアダリムマブ治療（多施設共同研究：中間報告）. (2021)
  • 著者名/発表者名: 中井俊作、高山 圭、佐藤 智人、楠原 仙太郎、丸山和一、蕪城 俊克、竹内 大.
  • 学会等名: 第75回日本臨床眼科学会
• [学会発表] 特異な経過を示した尿細管間質性腎炎に伴うぶどう膜炎の2症例. (2021)
  • 著者名/発表者名: 田口 諒、武島 聡史、御任 真言、齊間至成、空 大将、竹内 大、梯 彰弘、蕪城俊克.
  • 学会等名: 第54回日本眼炎症学会
• [図書] 眼科疾患 最新の治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 総ページ数: 259
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 眼科検査ガイド第3版. (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 総ページ数: 737-738
  • 出版者: 文光堂