炎症性網脈絡膜疾患におけるプロスタグランジンＤ２の関与

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K09681
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 蕪城 俊克 自治医科大学, 医学部, 教授 (00280941)
• 研究分担者: 相原 一 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80222462) ; 裏出 良博 第一薬科大学, 薬学部, 教授 (10201360)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: プロスタグランジンD2 / ぶどう膜炎 / 加齢黄斑変性 / 拮抗薬 / 脈絡膜新生血管

研究実績の概要

本研究ではぶどう膜炎や加齢黄斑変性といった眼炎症疾患におけるProstaglandin D2(PGD2)の関与を解明することを目的としている。今年度は、PGD2受容体の１つであるDP2受容体のノックアウトマウス（DP２KO）および2種類のDP2アンタゴニスト(CAY10471とOC000459)を用いて、加齢黄斑変性の動物モデルであるマウスレーザー誘発脈絡膜新生血管（マウスCNV）モデルにおけるPGD2の役割を検討した。
マウスCNVモデルの作成は、C57BL6マウスに麻酔後、散瞳下でダイオードレーザーを（50μm， 50msec，150mW）で視神経乳頭周囲に4～8発網膜光凝固を行った。1週間後に眼球摘出し、網膜をflat mountにしてCNVの大きさを測定した。
8週齢、52週齢マウスどちらにおいても、DP2KOマウスはWTマウスに比べCNVサイズが減少していた。また56週齢の高齢マウスの方がCNVサイズの減少率が大きかった。2種類のDP2アンタゴニスト(CAY10471とOC000459)どちらを投与しても、CNVサイズが有意に減少した。DP2アンタゴニスト（OC000459）の投与量を減らすと、CNVサイズの減少効果は容量依存的に減弱した。またレーザースポット部位に遊走するマクロファージの数を、F4/80抗体による免疫染色で検討したところ、DP2KOマウスでは有意に減少していた。以上の結果から、マウスCNVモデルにおいてDP2の阻害により、マクロファージの病変局所への遊走が抑制され、CNVサイズを小さくすることが明らかとなった。
今後は、PGD2がCNV形成に働いている機序を明らかにするために、レーザー部位におけるVEGF、MCP1などのサイトカインの発現解析、およびヒト培養網膜色素上皮細胞株であるARPE-19細胞を用いて、PGD2に対する反応を検討する予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ラットEAUモデルでのH型、L型合成酵素の阻害薬投与することにより、ぶどう膜炎に対するPGD2の関与を検討した。HPGDS阻害薬（HQL-79）0.2mg/day、LPGDS阻害薬(AT-56) 0.2mg/day、Control (0.5%メチルセルロース）をそれぞれをそれぞれDay7より連日皮下注射した。AT-56、HQL-79、を投与した時のEAUスコアを測定した。その結果、溶媒と比べ、EAUスコアはピーク時(day11～13)では有意差はなかったものの、day15以降のEAUスコアは有意に低下していた。この結果はPGD2以外にも様々な炎症機序（例えばロイコトリエンB4）がEAUの発症に関与するためであると予想される。眼炎症時と非眼炎症時の尿中PGDM、PGEMをLC-MS/MSで測定した。眼炎症時は非炎症時に比べ、尿中PGDMが増加していたが、対照のPGEMは変動しておらず、眼炎症時にはPGD2が産生されていると考えられた。
次に、マウスレーザー誘発脈絡膜新生血管（マウスCNV）モデルにおけるPGD2の役割を検討した。8週齢、52週齢マウスどちらにおいても、DP2KOマウスはWTマウスに比べCNVサイズが減少していた。DP2アンタゴニスト(CAY10471とOC000459)投与でも、CNVサイズが有意に減少した。DP2アンタゴニスト（OC000459）の投与量を減らすと、CNVサイズの減少効果は容量依存的に減弱した。レーザースポット部位に遊走するマクロファージの数を、F4/80抗体による免疫染色で検討したところ、DP2KOマウスでは有意に減少していた。以上の結果から、マウスCNVモデルにおいてDP2の阻害により、マクロファージの病変局所への遊走が抑制され、CNVサイズを小さくすることが明らかとなった。

今後の研究の推進方策

ラットEAUモデルではPGD2の合成阻害で炎症のピークは抑制できなかったものの、炎症の消退が促進していた。また、尿中代謝物の検討では、眼炎症時にはPGD2が産生していることが考えられた。ぶどう膜炎においてPGD2の産生が関与していることが示唆された。
またマウスレーザー誘導脈絡膜新生血管(CNV)モデルをもちいて、加齢黄斑変性におけるPGD2の関与に関しても検討した。DP2KOマウスではWTマウスに比べCNVサイズが減少していた。また2種類のDP2アンタゴニスト(CAY10471とOC000459)どちらを投与しても、CNVサイズが有意に減少した。レーザースポット部位に遊走するマクロファージの数を、F4/80抗体による免疫染色で検討したところ、DP2KOマウスでは有意に減少していた。以上の結果から、マウスCNVモデルにおいてDP2の阻害により、マクロファージの病変局所への遊走が抑制され、CNVサイズを小さくすると考えられた。
今後は、PGD2がCNV形成に働いている機序を明らかにするために、レーザー部位におけるVEGF、MCP1などのサイトカインの発現解析、およびヒト培養網膜色素上皮細胞株であるARPE-19細胞を用いて、PGD2に対する反応を検討する予定である。

次年度使用額が生じた理由

COVID-19感染症の蔓延のため、予定していた学会に参加が出来なかった。今年度に学会参加し、使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] More accurate diagnosis of vitreoretinal lymphoma using a combination of diagnostic test results: a prospective observational study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Kaburaki T, Taoka K, Karakawa A, Tsuji H, Nishikawa M, Yatomi Y, Shinozaki-Ushiku A, Ushiku T, Araki F
  • 雑誌名: Ocul Immunol Inflam. 巻: 30 ページ: 1354-1360
  • DOI: 10.1080/09273948.2021.1873394.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ncidence of Sympathetic Ophthalmia after Inciting Events: A National Database Study in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Matsui H, Michihata N, Ishimaru M, Yasunaga H, Aihara M, Kaburaki T
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 129 ページ: 344-352
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2021.09.011.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multicenter, retrospective, observational study for the Treatment Pattern of systemic corticoSTERoids for relapse of non-infectious uveitis accompanying Vogt-Koyanagi-Harada disease or sarcoidosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Namba K, Takase H, Usui Y, Nitta F, Maruyama K, Kusuhara S, Takeuchi M, Azumi A, Yanai R, Kaneko Y, Hasegawa E, Nakai K, Tsuruga H, Morita K, Kaburaki T
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol. 巻: 66 ページ: 130-141
  • DOI: 10.1007/s10384-021-00897-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anterior Uveitis Associated with Human Herpesvirus 7 Infection Diagnosed by Multiplex Polymerase Chain Reaction Assay: A Case Report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirahama S, Tanaka R, Kaburaki T
  • 雑誌名: Ocul Immunol Inflam. 巻: Sep ページ: 1-3.
  • DOI: 10.1080/09273948.2022.2032191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current practice in the management of ocular toxoplasmosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yogeswaran K, Furtado JM, Bodaghi B, Matthews JM; International Ocular Toxoplasmosis Study Group, Smith JR
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol. 巻: Feb 23 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2022-321091
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ase Series of Lens Dislocation due to Family Violence. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimmura-Tomita M, Takano H, Tanaka Y, · Takagi R, Kaburaki T, Kakehashi A.
  • 雑誌名: Case Rep Ophthalmol. 巻: 13 ページ: 128-133
  • DOI: 10.1159/000521894.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-Term Safety and Effectiveness of Adalimumab in Japanese Patients with Noninfectious Intermediate, Posterior, or Panuveitis: Post-Marketing Surveillance of 251 Patients. (2022)
  • 著者名/発表者名: Namba K, Kaburaki T, Tsuruga H, Ogawa Y, Iwashita E, Goto H
  • 雑誌名: Ophthalmol Ther. 巻: 11 ページ: 1147-1161
  • DOI: 10.1007/s40123-022-00493-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in the Effects of Pentobarbital Anesthetic and Combination of Medetomidine Hydrochloride, Midazolam, and Butorphanol Tartrate Anesthetic on Electroretinogram in Spontaneously Diabetic Torii Fatty Rats. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Takagi R, Tanaka Y, Ohta T, Shinohara M, Kageyama Y, Sasase T, Muramatsu S, Kaburaki T, Kakehashi A.
  • 雑誌名: Biomedicine Hub 巻: 7 ページ: 106-114
  • DOI: 10.1159/000526189.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factors associated with low prevalence of Fuchs' uveitis syndrome in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoneda Y, Usui Y, Tanaka R, Hase K, Namba K, Kamoi K, Takase H, Takeuchi M, Matsumiya W, Kusuhara S, Takeda A, Yawata N, Yanai R, Hiyama T, Harada Y, Hashida N, Maruyama K, Nakai K, Taguchi R, Kaburaki T, Mizuki N, Goto H, Fujino Y, Takeuchi M.
  • 雑誌名: Front Med (Lausanne) 巻: 309 ページ: 999804
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.999804
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sex-specific analysis in Behcet's disease reveals higher genetic risk in male patients. (2022)
  • 著者名/発表者名: Jo YG, Ortiz-Fernandez L, Coit P, Yilmaz V, Yentr SP, Alibaz-Oner F, Aksu K, Erken E, Kaburaki T
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 132 ページ: 102882
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2022.102882.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ocular adverse events after COVID-19 mRNA vaccination: matched cohort and self-controlled case series studies using a large database. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Yamana H, Iwagami M, Ono S, Takeuchi Y, Michihata N, Uemura K, Yasunaga H, Aihara M, Kaburaki T:
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: Oct ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2022.10.017.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 非典型的な特徴がみられた間質性腎炎ぶどう膜炎症候群の2症例. (2022)
  • 著者名/発表者名: 田口諒、武島聡史、御任真言、齊間至成、空大将、竹内大、梯彰弘、 蕪城俊克.
  • 雑誌名: あたらしい眼科 巻: 39 ページ: 655-659
  • 査読あり
• [雑誌論文] 潰瘍性大腸炎治療中に発症した両眼性の内因性Listeria眼内炎の1例. (2022)
  • 著者名/発表者名: 平沼優悟、齊間至成、田中克明、御任真言、高木理那、榛村真智子、高野博子、梯 彰弘、蕪城 俊克.
  • 雑誌名: 臨床眼科 巻: 76 ページ: :915-919
  • 査読あり
• [雑誌論文] 眼内リンパ腫の眼病変の治療はどのように行うのが良いでしょうか？ (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 雑誌名: 臨床眼科 巻: 76 ページ: 294-297
• [雑誌論文] 非感染性ぶどう膜炎でTNF阻害薬を使えばステロイド内服をやめられますか？ (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 雑誌名: 臨床眼科 巻: 76 ページ: 142-145
• [雑誌論文] 基本から学ぶ! ぶどう膜炎診療のポイント ぶどう膜炎に対するステロイド内服治療. (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 雑誌名: OCULISTA 巻: 111 ページ: 37-42
• [雑誌論文] 治療法の再整理とアップデートのために 専門家による私の治療 ぶどう膜炎. (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: 5121 ページ: 47-48
• [学会発表] 診断に苦慮したMycobacterium chelonaeによる角膜炎の１例. (2022)
  • 著者名/発表者名: 西村花音、高野博子、梯彰弘、榛村真智子、蕪城俊克.
  • 学会等名: 角膜カンファランス2022
• [学会発表] SDT fatty rat糖尿病網膜症に対するペマフィブラートの効果. (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中克明、髙木理那、御任真言、榛村真智子、長谷川哲也、染谷省吾、篠原雅巳、影山靖、笹瀬智彦、太田毅、村松慎一、梯彰弘、蕪城俊克
  • 学会等名: 第126回日本眼科学会総会
• [学会発表] COVID-19ワクチン接種後に発症した視神経炎の２症例. (2022)
  • 著者名/発表者名: 武田義玄、平沼優吾、田中克明、榛村真智子、北野滋彦、梯彰弘、蕪城俊克
  • 学会等名: 第126回日本眼科学会総会
• [学会発表] 硝子体生検で診断したメトトレキサート関連リンパ増殖性疾患の1例. (2022)
  • 著者名/発表者名: 申丹女、田中理恵、蕪城俊克、伊沢英知、曽我拓嗣、竹渓友佳子、鈴木理樹、田岡和城.
  • 学会等名: 第126回日本眼科学会総会
• [学会発表] リウマチ性疾患にお.ける眼合併症 (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会
  • 招待講演
• [学会発表] Adalimumab Treatment for Recurrence of Ocular Inflammation in Patients with Vogt-Koyanagi-Harada Disease: a multicenter study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakai S, Takeuchi M, Usui Y, Namba K, Suzuki K, Harada Y, Kusuhara S, Kaburaki T, Tanaka R, Takeuchi M, Mizuki N, Nakai K, Goto H, Herbort CP Jr.
  • 学会等名: Association for Research in Vision & Ophthalmology Annual Meeting
• [学会発表] ぶどう膜炎診療のアップデート. (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 学会等名: 第58回関東甲信越眼科学会ブロック講演会
  • 招待講演
• [学会発表] コロナワクチン後に外斜視を発症した１例. (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤田浩貴、平戸岬、小橋智恵子、佐藤智美、斎藤恵美、長谷川哲也、齊間至成、蕪城俊克
  • 学会等名: 第78回日本斜視弱視学会
• [学会発表] 眼炎症学会における多機関研究の申し合わせについて. (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 学会等名: 第55回日本眼炎症学会
• [学会発表] 再燃を繰り返したリファブチンによるぶどう膜炎の1例. (2022)
  • 著者名/発表者名: 中島幸彦、高野博子、蕪城俊克、渡辺芽里、川島秀俊.
  • 学会等名: 第55回日本眼炎症学会
• [学会発表] 次世代シーケンスによるサイトメガロウイルス眼疾患とウイルス血症のUL40多型解析. (2022)
  • 著者名/発表者名: 白根茉利子、八幡信代、元岡大祐、柳井亮二、眞下永、蕪城俊克、森康雄、長谷川英一、園田康平.
  • 学会等名: 第55回日本眼炎症学会
• [学会発表] 新型コロナウイルスワクチン接種後に発症した視神経炎の１例. (2022)
  • 著者名/発表者名: 冲永貴美子、田中理恵、蕪城俊克、中川卓、高本光子、石井清.
  • 学会等名: 第55回日本眼炎症学会
• [学会発表] HLA-E認識機構によるCMVに対する中枢性及び末梢性免疫寛容とウイルス性眼内炎症の進展. (2022)
  • 著者名/発表者名: 八幡信代、白根茉利子、元岡大祐、柴田健輔、Seik-Soon Khor、大前陽輔、柳井亮二、眞下永、蕪城俊克、森康雄、沼田晃彦、秋山雅人、長谷川英一、武田篤信、大黒伸行、前仲勝美、赤司浩一、徳永勝士、八幡真人、園田康平.
  • 学会等名: 第30回組織適合性学会
• [学会発表] 全摘病理標本から毛様体顆粒細胞腫と診断した1症例. (2022)
  • 著者名/発表者名: 武田義玄、鈴木茂伸、高木理那、梯彰弘、田中克明、蕪城俊克.
  • 学会等名: 第76回日本臨床眼科学会
• [学会発表] 東京大学医学部附属病院眼科におけるぶどう膜炎初診患者の臨床統計. (2022)
  • 著者名/発表者名: 林健太郎、田中理恵、竹渓友佳子、石山由佳子、伊沢英知、南貴弘、小前恵子、中原久恵、冲永貴美子、高本光子、蕪城俊克.
  • 学会等名: 第76回日本臨床眼科学会
• [学会発表] 症例2 重度度腎障害の患者にみられたフィブリン析出を伴う前部ぶどう膜炎. (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 学会等名: 第76回日本臨床眼科学会
• [学会発表] ベーチェット病でみられた脳脊髄液減少症の視野変化. (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克、西村花音、小橋川剛、高橋浩一、梯 彰弘.
  • 学会等名: 第5回日本ベーチェット病学会
• [学会発表] 神経ベーチェットとの鑑別を要した脳脊髄液減少症の1例. (2022)
  • 著者名/発表者名: 西村花音、梯彰弘、蕪城俊克.
  • 学会等名: 第60回日本神経眼科学会
• [学会発表] COVID-19ワクチン接種後の眼有害事象 マッチト・コホート研究 & 自己対照ケースシリーズ研究.. (2022)
  • 著者名/発表者名: 橋本洋平、山名隼人、岩上将夫、大野幸子、竹内由則、道端伸明、上村鋼平、永秀生、相原一、蕪城俊克.
  • 学会等名: 日本臨床疫学会第5回年次学術大会
• [図書] 眼科疾患 最新の治療2022-2024. サイトメガロウイルス網膜炎 (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 眼科検査ガイド第3版. 硝子体の検体検査. (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 所見から考えるぶどう膜炎 第2版. サイトメガロウイ.ルス虹彩炎・角膜内皮炎 (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 新篇眼科プラクティス５ 眼科救急疾患 まったなし！ 急がば学べ. 急性前部ぶどう膜炎. (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 新篇眼科診療プラクティス4 眼科薬物療法リファレンス. 仮面症候群. (2022)
  • 著者名/発表者名: 蕪城俊克
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 文光堂