| 研究実績の概要 |
研究代表者は2022年度に多発性硬化症のモデルEAEマウスにおいてミクログリアからASK1が特異的に欠損するとその重症度はearly stageから、アストロサイトからASK1が特異的に欠損するとlate stageから症状が軽減することを報告した（Guo et al., PNAS, 2022）。この発見の臨床的な意義を探るため、最終年度は多発性硬化症患者の脳切片を用いてASK1の活性化を検討した。その結果、脱髄が顕著な脳梁部位においてASK1の活性化が見られた。また二重染色によりアストロサイトのASK1がミクログリアのより強く活性化することを見出した（Seki et al., in press）。
一方、EAEマウスへの遺伝子治療においてEAEを惹起する前にPHP.eB-MAG2.2-iTrkB、PHP.eB-MAG2.2-iSH2、PHP.eB-MAG2.2-ERKべクターを投与するとPHP.eB-MAG2.2-iTrkB投与マウスの脊髄炎のみが軽症化することが判明されている。2023年度はEAEマウスが発症した後にPHP.eB-MAG2.2-iTrkBべクターを投与し治療効果がないことを明らかにした。これは成熟したオリゴデントロサイトの再髄鞘化はほぼ不可能であることを示唆している。
また、DOCK3の構造変化を起こす低分子化合物による神経保護と軸索再生を報告した（Namekata et al., Cell Death Discov, 2023）。約46万個の化合物の中から最も有力な化合物を絞り込み、さらに、それに類似した化合物を4種類作製した。これらの化合物を培養した脳神経細胞に投与すると、神経突起が伸長することが確認された。視神経外傷マウスの眼球内にこれらの化合物を注射すると、このうち2種類の化合物では網膜の神経細胞が保護され、また視神経軸索も一部再生することが判明した。
|
