緑内障術後創傷治癒におけるエピゲノム変化とメモリー効果に関する研究

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K09703
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 井上 俊洋 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (00317025)
• 研究分担者: 井上 みゆき 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 医学教育部研究員 (20631766) ; 藤本 智和 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50756426)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 緑内障 / 創傷治癒 / エピゲノム

研究実績の概要

緑内障手術成績を改善させるにあたって、線維化メカニズムのコントロールが重要である。特に再手術症例においては線維化反応が強く生じ、成績が悪いことが臨床上の課題である。眼表面組織において、初回手術に伴う環境変化が細胞に記憶され再手術の成績に影響を与える「メモリー効果」が存在するというオリジナルな仮説の検証を行った。in vivo 濾過手術の動物モデルとして、マウスのMCP-1の結膜暴露（MCP-1群）と、結膜縫合（手術群）を施行し、シングルセルRNAシークエンス解析を行った。統合してクラスター分類したところ、18クラスターに分けられた。他のクラスターと比較したとき、線維芽細胞ではEpyc、Myoc、Fbln2、Cfh、Lhfp、Vcan、Lrp1、Gas1、マクロファージではCtsb、Ctss、Lyz2、Apoe、Lgmn、Hmox1、Arg1、Pf4が高発現の遺伝子であった。コントロール群、MCP-1群と比較して、手術群の変化が大きく、大きく増加あるいは独自のクラスターとなったのは、好中球、マクロファージ、線維芽細胞、平滑筋細胞であった。エピジェネティック関連遺伝子のうち、結膜線維芽細胞で発現が豊富なヒストン脱メチル化酵素に着目し、in vitro 実験をおこなった。TGF-β刺激はセリン-グリシン代謝経路酵素であるホスホセリンアミノトランスフェラーぜ1（PSAT1）、ホスホセリンホスファターゼ（PSPH）の発現が上昇した。ヒストンH3における４番目のメチル化リジン残基（H3K4）の脱メチル化を触媒するKdm1Aの阻害剤S2101の同時刺激によってこれらのセリン-グリシン代謝経路酵素の発現が抑制されるとともに、α-SMAなど線維化マーカーの発現も抑制された。以上の結果から、緑内障手術においてエピゲノムの変化が線維化をコントロールしていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Silencing of ocular transthyretin, a gene responsible for hereditary transthyretin amyloidosis, by intravitreal injection of an siRNA conjugate into rabbit eyes (2024)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Takahiro、Takihara Yuji、Jono Hirofumi、Fujimoto Tomokazu、Tasaki Masayoshi、Isoguchi Aito、Urahashi Yui、Shimoda Takefumi、Takahashi Eri、Ando Yukio、Ueno Shinji、Ueda Mitsuharu、Inoue Toshihiro
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 694 ページ: 149397～149397
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.149397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predicting the Extent of Damage in the Humphrey Field Analyzer 24-2 Visual Fields Using 10-2 Test Results in Patients With Advanced Glaucoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Asaoka Ryo、Sugisaki Kenji、Inoue Toshihiro、Yoshikawa Keiji、Kanamori Akiyasu、Yamazaki Yoshio、Ishikawa Shinichiro、Uchida Kenichi、Iwase Aiko、Araie Makoto、for Advanced Glaucoma Study Members in Japan Glaucoma Society
  • 雑誌名: Translational Vision Science & Technology 巻: 13 ページ: 2～2
  • DOI: 10.1167/tvst.13.2.2
• [雑誌論文] Ipilimumab-related uveitis and refractory hypotony with a flat chamber in a trabeculectomized eye with exfoliation glaucoma: A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Funagura Naofumi、Fukushima Satoshi、Inoue Toshihiro
  • 雑誌名: American Journal of Ophthalmology Case Reports 巻: 29 ページ: 101807～101807
  • DOI: 10.1016/j.ajoc.2023.101807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for Baerveldt glaucoma drainage implantation for uveitic glaucoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Manako Kiyofumi、Takahashi Eri、Saruwatari Junji、Matsumura Tomoyo、Kojima Sachi、Inoue Toshihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 4473～4473
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29244-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] A ROCK inhibitor suppresses the transforming growth factor-beta-2-induced endothelial?mesenchymal transition in Schlemm’s canal endothelial cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Tomokazu、Inoue-Mochita Miyuki、Inoue Toshihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 9655～9655
  • DOI: 10.1038/s41598-023-36808-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized Multicenter Clinical Trial Comparing 0.1% Brimonidine/0.5% Timolol Versus 1% Dorzolamide/0.5% Timolol as Adjuncts to Prostaglandin Analogues: Aibeta Crossover Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Inatani Masaru、Orii Yusuke、Iwasaki Kentaro、et al
  • 雑誌名: Advances in Therapy 巻: 40 ページ: 4074～4092
  • DOI: 10.1007/s12325-023-02589-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors associated with visual field or structure progression occurring first in a prospective study on patients with untreated open-angle glaucoma with normal intraocular pressure (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakata Rei、Araie Makoto、Yoshitomi Takeshi、et al
  • 雑誌名: Eye 巻: 38 ページ: 737～744
  • DOI: 10.1038/s41433-023-02766-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of melanoma complicated with uveitis induced by two types of BRAF/MEK inhibitors and nivolumab treatment (2023)
  • 著者名/発表者名: Obaru Chiaki、Kimura Toshihiro、Yamamura Manami、Kuriyama Haruka、Kashiwada‐Nakamura Kayo、Mizuhashi Satoru、Matsumura Tomoyo、Watanabe Takahiro、Inoue Toshihiro、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 51 ページ: e115-e117
  • DOI: 10.1111/1346-8138.17015
  • 査読あり
• [学会発表] マイトマイシンCはヒト結膜線維芽細胞に細胞老化を誘導する (2023)
  • 著者名/発表者名: 木村 顕俊, 藤本 智和, 伊良波 諭, 井上 俊洋
  • 学会等名: 第127回日本眼科学会総会
• [学会発表] リジン特異的脱メチル化酵素Kdm7aはM1/M2マクロファージ均衡を制御する (2023)
  • 著者名/発表者名: 船藏直史, 古賀友紹, 洪 性賢, 衛藤 貫, 井上俊洋, 中尾光善
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会
• [学会発表] ぶどう膜炎続発緑内障に対するバルベルトインプラント挿入術の成績と危険因子 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松村 智世, 眞名子 聖史, 高橋 枝里, 小島 祥, 瀧原 祐史, 井上 俊洋
  • 学会等名: 第127回日本眼科学会総会
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部眼科学講座 研究内容
  • URL: https://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/ganka/kyousitu/naiyou.html