• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2023 年度 実施状況報告書

糖尿病網膜症の慢性化制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K09717
研究機関大阪大学

研究代表者

福嶋 葉子  大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授(常勤) (70647031)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
キーワード糖尿病網膜症 / 血管内皮細胞 / AKT / ノンコーディングRNA / 創薬
研究実績の概要

本研究において、これまでに血管内皮増殖因子(VEGF)に長期暴露された内皮細胞では、細胞内シグナル伝達分子であるAKTの持続活性という特異な現象がみられ、AKT持続活性をマウス網膜血管に誘導するとVEGF非依存的に糖尿病網膜症に類似する血管異常が惹起されることを明らかにしてきた。このとき発現が上昇する長鎖ノンコーディングRNA, e-lncRNAに着目し、まず、AKT活性調節機構を明らかにした。ヒト培養内皮細胞において、e-lncRNAはAKTタンパク質のキナーゼドメインに結合して脱リン酸化を阻害する結果、リン酸化の持続に寄与することがわかった。さらに、e-lncRNAの発現上昇はインターロイキン1B(IL1b)発現の上昇を介するものであった。IL1bはオートクライン経路にて、それ自身の発現を増大させた。つまり、IL1b - elncRNA - AKTシグナル伝達経路のループがAKT持続活性を誘導し、VEGF不応となることが示唆された。
本年度は、AKT持続活性の制御を標的とした創薬開発をより確実に達成するために、AKT持続活性を評価する細胞アッセイ系を構築した。この系を用いてAKT持続活性を是正できる市販化合物の探索を進めたところ、ある候補化合物はAKT持続活性マウス網膜の血管異常を解消するばかりでなく、虚血性網膜症マウスモデルでみられる硝子体に突出する異常血管を抑制し正常血管新生を促進することを明らかにした。このとき、当該化合物がVEGF阻害薬と異なる遺伝子発現への効果を有することがわかった。さらなる検証により、血管正常化につながる薬剤になりうると期待される。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定どおり、AKT持続活性を評価する細胞アッセイ系を構築し、化合物のスクリーニングを実施した。およそ2000の市販化合物のスクリーニングのうち、AKT持続活性を制御する候補化合物を複数同定した。特に、1つの候補化合物は糖尿病網膜症モデルマウスならびに虚血性網膜症モデルマウスの硝子体に投与したところ、異常血管を解消できる治療薬となる可能性が示唆された。

今後の研究の推進方策

臨床PoCを取得にむけた解析を進める。次年度は、当該化合物の作用について内皮細胞を用いたシグナル経路と遺伝子発現変化の解析および化合物の毒性・安全性を網膜症モデルマウスを用いて評価する。

次年度使用額が生じた理由

必要物品の納入遅延があり、次年度での使用を予定する。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Comparison of Loading Dose between Aflibercept and Faricimab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration2024

    • 著者名/発表者名
      Hara Chikako、Suzue Masaki、Fujimoto Satoko、Fukushima Yoko、Sayanagi Kaori、Nishida Kentaro、Maruyama Kazuichi、Sato Shigeru、Nishida Kohji
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Medicine

      巻: 13 ページ: 385~385

    • DOI

      10.3390/jcm13020385

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Continuous oxygen saturation and risk of retinopathy of prematurity in a Japanese cohort2024

    • 著者名/発表者名
      Kubota Hiroshi、Fukushima Yoko、Kawasaki Ryo、Endo Takao、Hatsukawa Yoshikazu、Ineyama Hiromi、Hirata Katsuya、Hirano Shinya、Wada Kazuko、Nishida Kohji
    • 雑誌名

      British Journal of Ophthalmology

      巻: - ページ: bjo~2023-324225

    • DOI

      10.1136/bjo-2023-324225

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effect of polyp regression and reduction on treatment efficacy in polypoidal choroidal vasculopathy treated with aflibercept2024

    • 著者名/発表者名
      Sayanagi Kaori、Fujimoto Satoko、Hara Chikako、Fukushima Yoko、Maruyama Kazuichi、Kawasaki Ryo、Sato Shigeru、Nishida Kohji
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 14 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-024-52448-y

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Relationship between Full-Thickness Macular Hole Onset and Posterior Vitreous Detachment2023

    • 著者名/発表者名
      Sakaguchi Hirokazu、Kabata Daijiro、Sakimoto Susumu、Shiraki Akihiko、Fujimoto Hisataka、Fukushima Yoko、Hara Chikako、Nishida Kentaro、Shintani Ayumi、Nishida Kohji
    • 雑誌名

      Ophthalmology Science

      巻: 3 ページ: 100339~100339

    • DOI

      10.1016/j.xops.2023.100339

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Three cases of macular retinal detachment exacerbated during follow-up with myopic foveoschisis around myopic choroidal neovascularization2023

    • 著者名/発表者名
      Sayanagi Kaori、Hara Chikako、Fukushima Yoko、Sato Shigeru、Kawasaki Ryo、Nishida Kohji
    • 雑誌名

      American Journal of Ophthalmology Case Reports

      巻: 32 ページ: 101899~101899

    • DOI

      10.1016/j.ajoc.2023.101899

    • 査読あり
  • [学会発表] Continuous Oxygen Saturation and Risk of Retinopathy of Prematurity in a Japanese Cohort2024

    • 著者名/発表者名
      Yoko Fukushima
    • 学会等名
      FujiRetina 2024
    • 国際学会
  • [学会発表] 未熟児網膜症アップデート2023

    • 著者名/発表者名
      福嶋葉子
    • 学会等名
      第77回 日本臨床眼科学会
  • [学会発表] Drug discovery for diabetic retinopathy to restore transition to chronicity2023

    • 著者名/発表者名
      福嶋葉子
    • 学会等名
      第127回 日本眼科学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] RetCamやスマートフォンを利用した遠隔診療2023

    • 著者名/発表者名
      福嶋葉子
    • 学会等名
      第59回 日本周産期・新生児医学会
    • 招待講演
  • [学会発表] ROP anti-VEGF vs. PC(anti-VEGF)2023

    • 著者名/発表者名
      福嶋葉子
    • 学会等名
      第62回 日本網膜硝子体学会
    • 招待講演
  • [学会発表] AI知識ゼロな私がはじめるAI研究―未熟児網膜症を予測するー2023

    • 著者名/発表者名
      福嶋葉子
    • 学会等名
      第4回 日本眼科AI学会
    • 招待講演

URL: 

公開日: 2024-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi