治療抵抗性口腔癌に対するmt-tRNA修飾を標的とした新たな治療戦略の構築

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K10099
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 高橋 望 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (60779172)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: tRNA修飾 / 口腔扁平上皮癌 / SAS / ミトコンドリア / 抗癌剤耐性

研究実績の概要

申請者はこれまでに口腔扁平上皮癌の臨床検体を用いた予備実験にて、周囲正常組織と比較して腫瘍部においてmt-tRNAに存在するms2i6Aが優位に増加している ことを見出していた。さらに抗癌剤耐性口腔癌細胞株において、 親株と比較してms2i6Aが5倍以上に増加していることも見出していた。2021年度にms2i6A修飾酵 素で あるCDK5RAP1を抑制した口腔扁平上皮癌細胞株SASにおいて、5-FU投与した際の生細胞数の減少、死細胞数の割合の増加が確認された。また、同様に過去に 樹立された5FU耐性口腔扁平上皮癌細胞株FR2-SASを用いてCDK5RAP1を抑制したが、SASと比較して5FUの効果上昇は確認されなかった。また、CDK5RAP1を抑制 したSASにおいて、ミトコンドリア呼吸鎖複合体のタンパク量減少を認め、ミトコンドリア機能の低下が疑われた。さらに、リン酸化JNKやカスパーゼ3の増加も 見られ、アポトーシスを誘導していることが疑われた。
i6Aには抗腫瘍効果が存在することが知られており、SASおよびFR2-SASにi6Aを投与すること によって増殖能の減少を確認した。また、FR2-SASにおいてそれはより顕著であった。また、トリパンブルー染色を用いて生細胞と死細胞を測定したところ。i6A投与することにより濃度依存的に細胞死を誘導していることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Programmed death-ligand 1-expressing extracellular vesicles are a prognostic factor in patients with oral squamous cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuki Seki, Keisuke Yamana, Ryoji Yoshida, Junki Inoue, Kosuke Shinohara, Toru Oyama, Ryuta Kubo, Masashi Nagata, Kenta Kawahara, Masatoshi Hirayama, Nozomu Takahashi, Masafumi Nakamoto, Akiyuki Hirosue, Ryusho Kariya, Seiji Okada, Hideki Nakayama
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2023.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] FOXM1-mediated regulation of reactive oxygen species and radioresistance in oral squamous cell carcinoma cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeshita H, Yoshida R, Inoue J, Ishikawa K, Shinohara K, Hirayama M, Oyama T, Kubo R, Yamana K, Nagao Y, Gohara S, Sakata J, Nakashima H, Matsuoka Y, Nakamoto M, Hirayama M, Kawahara K, Takahashi N, Hirosue A, Kuwahara Y, Fukumoto M, Toya R, Murakami R, Nakayama H
  • 雑誌名: Laboratory investigation 巻: 103(5) ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.labinv.2022.100060
  • 査読あり