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2021 年度 実施状況報告書

口腔癌骨浸潤に対するIL-12発現型第三世代がん治療用HSV-1の治療効果の検討

研究課題

研究課題/領域番号 21K10137
研究機関大阪大学

研究代表者

内橋 俊大  大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (60757839)

研究分担者 犬伏 俊博  大阪大学, 歯学研究科, 講師 (30550941)
伊藤 博崇  東京大学, 医科学研究所, 助教 (30863815)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード口腔癌のウイルス療法 / 顎骨浸潤
研究実績の概要

進行口腔癌、特に下顎歯肉癌は、その解剖学的特徴から比較的速やかに下顎骨へ進展、骨破壊をきたし、病的骨折に伴う摂食障害や疼痛により QOL を大きく低下させるだけでなく、骨破壊の進展は遠隔転移や生命予後と密接に関係する。現在手術を中心とした集学的治療が行われているが、制御率は未だ不充分であり、手術療法による顎顔面の器質的欠損、放射線療法に後発する放射線性顎骨骨髄炎などに起因する QOL の著しい低下を伴う。第三世代がん治療用ウイルスG47Δ は、癌細胞でのみ高いウイルス複製能を示し、同時に強力な抗腫瘍免疫を惹起することができ、安全性を維持しながら極めて高い抗腫瘍効果を有する。G47Δ は東京大学医科研病院において膠芽腫に対して医師主導治験が行われ、一年生存割合 が92.3%(13例中12例が治療開始後1年以上生存)と標準治療の1年生存割合15%に比べ格段に向上しなおかつ高い安全性を認め、2021年5月に膠芽腫の新規治療薬として承認された。一方IL-12 は、それ自体が高い抗腫瘍効果を有するだけでなく、INF-γ の発現を介して破骨細胞の形成を抑制する作用を持つ。悪性腫瘍による骨破壊は、腫瘍細胞により直接的に生じるわけではなく、破骨細胞の形成誘導により生じることが知られている。このことから破骨細胞の分化形成を抑制する IL-12 は、口腔癌の進行に伴う骨浸潤に対して効果的に作用することが期待できる一方、その全身投与による致死的な有害事象が問題となる。そこで、任意の外来遺伝子をG47Δ の基本骨格に組み込むことができるT-BAC システムを用いて開発された、マウスIL-12 発現型ウイルス(T-mfIL-12)を腫瘍顎骨浸潤部局所で発現させることで、全身的有害事象のリスクを抑えながら優れた抗腫瘍効果さらに骨吸収抑制効果を示すのではないかと考えた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

C3Hマウス由来SCCVIIをマウス咬筋部に接種すると腫瘍は増大を来しながら顎骨を破壊する。本モデルを確立し、マイクロCTにて骨吸収の経過を見ることとした。mock、T-01(コントロールウイルス)、T-mfIL-12をそれぞれ下顎骨膜付近に投与し、腫瘍体積および骨吸収量を経時的に観察したところ、T-mfIL-12はT-01に比して有意に腫瘍増大抑制効果があり、また、骨吸収量は有意差はないものの、抑制傾向にあった。同時に、骨吸収量ではT-01はmockに比して有意差はないが、T-mfIL-12は有意差をもって抑制した。T-mfIL-12は従来の第三世代がん治療用HSV-1より有意に高い抗腫瘍効果を口腔扁平上皮癌で発揮すると共に、高い骨浸潤抑制効果を持つことが期待される結果となった。

今後の研究の推進方策

T-mfIL-12(T-01, mock)投与後の腫瘍を摘出し、骨吸収抑制効果の機序の検討のために、骨浸潤部の破骨細胞の TRAP 染色、q-PCR および ELISpot assay にて骨代謝関連因子の解析、すなわち mRNA (ACP5, CTSK, INF-γ, Fas, Fasl) 発現量、および INF-γ 産生量、産生細胞数の割合の検討を行う。T-mfIL-12 は、免疫正常能を持つマウスで著明な抗腫瘍効果を示すことがこれまでのin vivoの実験で明らかとなっている。すなわち、ヌードマウスにおいて同様の効果を T-mfIL-12 が示すかを本マウスモデルで確認し、特に T 細胞の活性化サイトカインでありる INF-γ・Fasl について検討することで、骨吸収抑制効果の機序に T 細胞がいかに関わっているかを検討する。

次年度使用額が生じた理由

細胞培養の実験に必要なFBSの発注が遅れている為、次年度使用に回した。腫瘍幹細胞の分離も本FBSを用いて進めており、納品され次第腫瘍接種実験、および幹細胞接種実験に移行する。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Ras signaling and RREB1 are required for the dissociation of medial edge epithelial cells in murine palatogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      Inubushi Toshihiro、Fujiwara Ayaka、Hirose Takumi、Aoyama Gozo、Uchihashi Toshihiro、Yoshida Naoki、Shiraishi Yuki、Usami Yu、Kurosaka Hiroshi、Toyosawa Satoru、Tanaka Susumu、Watabe Tetsuro、Kogo Mikihiko、Yamashiro Takashi
    • 雑誌名

      Disease Models & Mechanisms

      巻: 15 ページ: -

    • DOI

      10.1242/dmm.049093

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Oncolytic herpes virus G47Δ injected into tongue cancer swiftly traffics in lymphatics and suppresses metastasis2021

    • 著者名/発表者名
      Uchihashi Toshihiro、Nakahara Hirokazu、Fukuhara Hiroshi、Iwai Miwako、Ito Hirotaka、Sugauchi Akinari、Tanaka Minoru、Kogo Mikihiko、Todo Tomoki
    • 雑誌名

      Molecular Therapy - Oncolytics

      巻: 22 ページ: 388~398

    • DOI

      10.1016/j.omto.2021.06.008

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A case of sclerosing odontogenic carcinoma2021

    • 著者名/発表者名
      Seki Soju、Tanaka Susumu、Hara Takayuki、Nishimura Nao、Oya Kaori、Uchihashi Toshihiro、Hiraoka Shinichiro、Hamaguchi Munehiro、Kogo Mikihiko
    • 雑誌名

      Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology

      巻: 33 ページ: 592~598

    • DOI

      10.1016/j.ajoms.2021.03.008

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Progression of melanoma is suppressed by targeting all transforming growth factor?β isoforms with an Fc chimeric receptor2021

    • 著者名/発表者名
      Kodama Shingo、Podyma?inoue Katarzyna、Uchihashi Toshihiro、Kurioka Kyoko、Takahashi Hitomi、Sugauchi Akinari、Takahashi Kazuki、Inubushi Toshihiro、Kogo Mikihiko、Tanaka Susumu、Watabe Tetsuro
    • 雑誌名

      Oncology Reports

      巻: 46 ページ: -

    • DOI

      10.3892/or.2021.8148

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Primary Alveolar Soft Part Sarcoma of Cheek: Report of a Case and Review of the Literature2021

    • 著者名/発表者名
      Hirose Katsutoshi、Naniwa Kohei、Usami Yu、Kohara Masaharu、Uchihashi Toshihiro、Tanaka Susumu、Yamada Saori、Iwamoto Yuri、Murakami Shumei、Oya Kaori、Fukuda Yasuo、Hori Yumiko、Morii Eiichi、Toyosawa Satoru
    • 雑誌名

      Head and Neck Pathology

      巻: 15 ページ: 1426~1431

    • DOI

      10.1007/s12105-021-01324-6

  • [学会発表] ~がん微小環境の理解から迫る革新的治療法開発への試み~ 第三世代がん治療用HSV-1 G47Δを 用いた 低侵襲口腔がん治療の開発2021

    • 著者名/発表者名
      内橋俊大 藤堂具紀
    • 学会等名
      第66回日本口腔外科学会学術総会学術大会

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公開日: 2022-12-28  

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