多発性硬化症の認知症・疲労・うつに対する経頭蓋直流電気刺激療法(tDCS)の開発

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K11165
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 中辻 裕司 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (20332744)
• 研究分担者: 小西 宏史 富山大学, 附属病院, 診療助手 (30816012) ; 服部 憲明 富山大学, 学術研究部医学系, 特命教授 (70513141) ; 山本 真守 富山大学, 附属病院, 大学院医員 (80816025) ; 石黒 幸治 富山大学, 附属病院, 療法士長 (90811258)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 多発性硬化症 / NMOSD / 認知症 / 易疲労性 / 抑うつ / tDCS / 直流電気刺激

研究実績の概要

多発性硬化症（MS）に対して近年多種類の疾患修飾薬（DMD）が使用可能となり、運動障害から見た機能予後は格段に改善してきた。しかしそれに相反して、認知機能障害・易疲労性・抑うつなどが要因と考えられる失業率の高さやクオリティー・オブ・ライフ（QOL）の低下がブレインヘルスの観点からクローズアップされるようになってきた。視神経脊髄炎（NMOSD）に対しても最近複数の新規DMDが使用可能となったがMSにおける前述の問題に加えて後遺症としての疼痛もQOL低下の要因となっている。このようにブレインヘルスの観点からみると、MS、NMOSDともに従来のDMDではまったく不十分である。最近、他の神経疾患や精神疾患における高次脳機能障害や疲労に対して、経頭蓋直流電気刺激（transcranial direct current stimulation; tDCS）療法の効果が報告され、MS患者においても有効性が期待されるようになってきた。そこで本研究では、我が国におけるMS、NMOSDの認知障害・易疲労性・抑うつ・疼痛に対するtDCS療法の有効性を検証することを目的として本研究を開始した。
当院脳神経内科外来に通院または入院されているMS、NMOSDの患者で本臨床研究への参加に同意をいただいた方を対象とし、入院の上2週間のtDCS療法と通常のリハビリテーションを施行する。刺激の前後で高次機能評価(BRB-N)、抑うつ(BDI-Ⅱ)、疲労(FSS)、痛み(VAS)などを実刺激とSham刺激のクロスオーバー試験で有効性を評価する。これまでスクリーニングとしてMS患者30名の高次脳機能評価を施行したが、その多くで高次脳機能低下が認められることが判明している。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本臨床研究のtDCS療法に先立って、当科に入院されたMS、NMOSD患者と一部外来通院患者において高次脳機能検査に同意いただいた方を対象とし、高次脳機能の評価を行なったところ、認知機能低下の自覚のある方の多くと、自覚症状の無い方でも高次脳機能の低下が認められることが判明した。そこで当初の計画通りtDCS療法の臨床研究を開始し、刺激の前後で高次機能評価(BRB-N)、抑うつ(BDI-Ⅱ)、疲労(FSS)を評価したところ評価項目のいくつかで明らかな症状改善効果が認められることが判明した。ここで問題となったことは、実刺激群はもちろんであるがシャム刺激群においても当初の予想以上に高次脳機能、抑うつ、疲労のいずれかで効果が認められやすいことが判明した。当初の研究計画でもtDCS療法はブラインド下で行い実刺激、シャム刺激をランダムに繰り返すこととしていたが、初回刺激群に実刺激群が多かったことや、刺激療法担当医に刺激の種類がわかってしまうという欠点があり、完全なダブルブラインドではなかった。このことが完全にシャム効果を排除した有効性を評価できるか若干危惧された。そこでいったん臨床研究を中止し、新規に研究計画を作成した。実刺激群とシャム刺激群を1：1とし、刺激順は第3者が決定し、刺激療法者、被験者ともに厳密なダブルブラインドで遂行し、さらに実刺激、シャム刺激各1回の刺激で終了するクロスオーバー試験として申請した。審査は医療機器としてわが国で承認されていない刺激装置を使用する特定臨床研究でもあり、倫理申請から承認に半年余りの時間を要し、本年3月にようやく承認された。以上の理由で新たなtDCS療法の臨床研究データはこれから蓄積されることとなったため、約半年余り計画から遅れた。

今後の研究の推進方策

前記進捗状況で記載したように、ある程度シャム効果も得られるtDCS療法の有効性を検討するため、厳密なダブルブラインドと実刺激、シャム刺激各1回で終了という厳しい研究計画が約半年の遅れはあったものの本年3月に承認された。承認された特定臨床研究計画に記載したように、第3者が実刺激、シャム刺激の選択を決定し、刺激療法施行者、被験者、評価者にはわからない工夫をし、実刺激、シャム刺激1：1のクロスオーバー試験として遂行する。プレリミナリーなこれまでの臨床研究では実刺激群において、シャム刺激群より有効性が示唆されていることからｔDCS療法の高次脳機能、抑うつ、易疲労性における有効性を正しく検証できることが期待される。また本臨床研究では特にNMOSD患者を煩わせる後遺症としての疼痛も評価項目に加えたため、より広い観点からtDCS療法の有用性が検討できると考えられる。MS、NMOSD患者におけるtDCS療法の臨床研究は、国内ではいまだ報告が無く、新規性の高い臨床研究としての展開が期待される。またtDCS療法は脊髄小脳変性症、パーキンソン病や脳卒中後遺症など他の神経疾患の運動機能や認知症状に対する新規療法としてリハビリテーション医学と連携しながら様々な研究が遂行されており、MS、NMOSDを対象とした本研究成果は高次脳機能改善療法としてのみならず、多様な神経疾患、分野への応用研究を加速させると予想される。

次年度使用額が生じた理由

進捗状況に記載したように、特定臨床研究を新規申請し、承認までに半年余りを要したことから、進捗にやや遅れを生じたこと。その為もありMRI、fMRIの解析等に必要な機器、解析料などは次年度に計上予定としているため、次年度使用額に回す必要が生じた。

研究成果

• [雑誌論文] Astrocyte metabolism in multiple sclerosis investigated by 1-C-11 acetate PET. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Okuno T, Isohashi K, Koda T, Shimizu M, Mochizuki H, Nakatsuji Y, Hatazawa J.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab. 巻: 41(2) ページ: 369-379
  • DOI: 10.1177/0271678X20911469.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HLA genotype-clinical phenotype correlations in multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorders based on Japan MS/NMOSD Biobank data. (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Nakamura Y, Shinya Sato S, Niino M, Fukaura H, Tanaka M, Ochi H, Kanda T, Takeshita Y, Yokota T, Nishida Y, Matsui M, Nagayama S, Kusunoki S, Miyamoto K, Mizuno M, Kawachi I, Saji E, Ohashi T, Shimohama S, Hisahara S, Nishiyama K, Iizuka T, Nakatsuji Y, et al.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11(1) ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-79833-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum neurofilament light chain in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Nukui T, Piao JL, Sugimoto T, Anada R, Matsuda N, Yamamoto M, Konishi H, Dougu N, Nakatsuji Y.
  • 雑誌名: Brain Behav 巻: 11(5) ページ: -
  • DOI: 10.1002/brb3.2084.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased cerebrospinal fluid adenosine 5'-triphosphate in patients with amyotrophic lateral sclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nukui T, Matsui A, Niimi H, Sugimoto T, Hayashi T, Dougu N, Konishi H, Yamamoto M, Anada R, Matsuda N, Kitajima I, Nakatsuji Y.
  • 雑誌名: BMC Neurol. 巻: 21(1) ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12883-021-02288-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Parkinson’s disease patient displaying increased neuromelanin-sensitive areas in the substantia nigra after rehabilitation with tDCS: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikuro K, Hattori N, Imanishi R, Furuya K, Nakata T, Dougu N, Yamamoto M, Konishi H, Nukui T, Hayashi T, Anada R, Matsuda N, Hirosawa H, Tanaka R, Shibata T, Mori K, Noguchi K, Kuroda S, Nakatsuji Y, Nishijo H.
  • 雑誌名: Neurocase 巻: 27（5） ページ: 407-414
  • DOI: 10.1080/13554794.2021.1975768.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 多発性硬化症治療における免疫セマホリンSema4AとDMD反応性の相関の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 甲田亨、奥野龍禎、木下允、望月秀樹、山本真守， 宮本勝一、新野正明、清水優子、熊ノ郷淳、折笠秀樹、杉本知之、中辻裕司.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Cerebrospinal fluid dsDNA as a biomarker in NMOSD (2021)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Yamamoto, Tatsusada Okuno, Jin-Lan Piao1, Mikito Shimizu, Takamasa Nukui, Tohru kohda, Makoto Kinoshita, Miyamoto Katsuichi, Tomohiro Hayashi, Hirofumi Konishi, Nobuhiro Dougu, Ratna Dini Haryuni, Yuji Nakatsuji.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 初発時よりリハビリテーション治療を行った視神経脊髄炎の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 服部憲明，今西理恵子、中田結子，石黒幸治、林 智宏，中辻裕司.
  • 学会等名: 第58回日本リハビリテーション医学会学術集会
• [学会発表] パーキンソン病に対する経頭蓋直流電気刺激の有効性のニューロメラニンMRIによる検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石黒幸治、山本真守、中辻裕司、服部憲明.
  • 学会等名: 第58回日本リハビリテーション医学会学術集会
• [学会発表] COVID-19感染後にGFAPアストロサイトパチー様の造影効果を呈した急性散在性脳脊髄炎（ADEM）の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中遼、温井孝昌、山本真守、森誠、林茂、廣澤宏昭、道具伸浩、中辻裕司.
  • 学会等名: 第33回日本神経免疫学会学術集会
• [図書] 神経筋疾患の血液浄化療法 今日の治療指針 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中辻裕司
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 血液浄化療法の使い方 BRAIN and NERVE (2021)
  • 著者名/発表者名: 中辻裕司
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 非典型例の診断と治療はどう進めるか 多発性硬化症と視神経脊髄炎update Ⅲ脱髄性疾患の治療update (2021)
  • 著者名/発表者名: 木下允、木原 圭梧、杉山 靖子、奥野龍禎、中辻裕司.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 抗IL-6受容体抗体 トシリズマブ. 神経疾患とモノクローナル抗体 CLINICAL NEUROSCIENCE (2021)
  • 著者名/発表者名: 渋谷涼子、中辻裕司.
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中外医学社