| 研究課題/領域番号 |
21K11246
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
杉原 匡美 順天堂大学, 医学部, 助教 (80648163)
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| 研究分担者 |
村山 尚 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (10230012)
呉林 なごみ 順天堂大学, 医学部, 客員准教授 (50133335)
柿木 亮 順天堂大学, スポーツ健康科学部, 非常勤助教 (70614931)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 運動療法 / 拡張型心筋症 / 心不全 / 不整脈 / レニン・アンギオテンシン阻害薬 |
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| 研究実績の概要 |
遺伝性拡張型心筋症(DCM)は、心不全(HF)の原因疾患の一つであり、左心室の拡大と収縮能低下を特徴とする心筋症で、約20～40％が家族性で遺伝子変異を伴う。また、家族性DCMでは約30～40％に心室性の致死性不整脈による突然死が報告されている。一般に、HFでは運動療法により臨床症状の改善や再入院率の低下等の報告があり、診療ガイドラインにも掲載されている。しかし、DCMでは運動負荷がHFの増悪や致死性不整脈による突然死の誘因となり得るため、患者を対象とした検討は難しい。研究者は、森本らにより作出されたヒト家族性DCMに似た特徴をもつモデルマウス（以下DCMマウス）を用いて運動の効果を検討してきた。その結果、若年より頻回（毎日～2日毎）の自発運動をDCMマウスで行ったところ、明らかな寿命延長効果が認められた。また、より頻繁な自発運動の方が心収縮能保護に寄与することが分かった。その原因として、下肢筋の遅筋であるヒラメ筋の増加や、イオンチャネルの遺伝子発現変化が関与していることが分かってきた。一方、レニン・アンギオテンシン阻害薬（ARB）の投与でも心収縮力低下の改善、易不整脈性の抑制がみられることを報告している。
これらを踏まえ本研究では、2ヶ月齢のオスDCMマウスでの自発運動の効果について探索を続けた。また、10～11週齢のオスDCMマウスを自発運動・ARB投与ともに行わないコントロール群、ARB阻害薬投与群、自発運動群、ARB投与・自発運動併用群の4群に分け、それぞれの心機能への影響や下肢筋の変化などを観察した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
この研究では、トロポニンT遺伝子変異をノックインしたマウスのホモ接合体をDCMモデルマウスとして用いている（以下のDCMマウス）。メスのホモ接合体は妊娠、出産に耐えられないため、ヘテロ接合体を用いて自家繁殖している。2021年度は繁殖能力の低下が認められ、バッククロスを行ったため、研究に用いられるホモ接合体の数が減少した。
また、年度始めに研究代表者の異動があり、勤務する大きく環境が変わったこと、下半期は家庭の事情による精神的疲労もあり、本研究に従事できる時間が減少した。さらに、コロナ禍において学会の開催のみならず感染予防の観点からも活動が制限された。以上の理由により、実験計画遂行が遅延している。
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| 今後の研究の推進方策 |
2021年度の計画が遅延しており、予定していた実験が滞っている。必要と考えられる計測やデータ解析を遂行していくが、2022年4月よりモデルマウスの飼育室が改装工事をおこなっており、その間は飼育数が制限され、心臓超音波での心機能評価が出来ないため、再び研究計画の遅延が予想される。DCMマウスにおける自発運動の効果のメカニズムも、解明が不十分な部分があり、引き続き検討していく。自発運動とレニン・アンギオテンシン阻害薬との併用療法の効果、自発運動の性差における効果の違いについて、解析を続けていく。研究成果を随時学会にて発表する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究対象となり得るホモ接合体を得られない期間があり、研究代表者の異動や家庭事情の影響により、2021年度の研究計画が遅延し、利用額が減少した。この資金は、引き続き研究計画を遂行するための動物飼育費や、試薬等を得るために用いる。また、今年度は実験補助員を採用できたので、研究費を人件費にも使用していく。
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