2023 年度研究成果報告書

FoxO3による非アルコール性脂肪肝炎抑制機構の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	21K11595
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分59040:栄養学および健康科学関連
研究機関	長崎大学
研究代表者	小松利光長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 技術職員 (70380962)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード	非アルコール性脂肪肝炎 / Foxo3 / 線維化
研究成果の概要	肝細胞特異的Foxo3欠失マウス(LKO)は脂肪肝に進行するが、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)には進展しない。本研究では、マクロファージ特異的Foxo3欠失マウスとLKOマウスを交配したダブルコンディショナル欠失マウス(dcKO)でNASH誘導を試みた。高脂肪食(HFD)を与えた群では線維化が進行し、dcKOマウスでは肝臓がんの発生も観察された。別の実験では、NASHを誘導するためにGAN飼料を与え、LKOマウスに線維化の進行と血漿線維化マーカーの有意な増加が見られた。マクロファージ、肝臓でのFoxo3欠失はNASH進行を促進し、線維化を悪化させる一因と推察された。
自由記述の分野	基礎老化学
研究成果の学術的意義や社会的意義	本研究では、肝細胞と免疫細胞でのFoxo3欠失は、通常食飼育下ではNASH化を誘導しないが、高脂肪食によりNASH化が早期に進行し、がん化する可能性があることを示した。さらに、肝細胞におけるFoxo3欠失がNASHの進行を促進し、SREBP機能の低下がその一因である可能性が示唆された。脂肪肝炎の予防や治療戦略にFoxo3を標的とした研究は少ないため、今回のFoxo3が脂肪肝からNASHへの進行に抑制的に関与していることを示した成果は、NASHの進行メカニズムに対する知見を深める上で、また、将来的な治療標的としても学術的・社会的意義がある。