抗酸化nano-medicineは歯周病菌感染が誘導するNASH肝発癌を抑止する

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K11668
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 山縣 憲司 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00420084)
• 研究分担者: 鈴木 英雄 筑波大学, プレシジョン・メディスン開発研究センター, 客員教授 (00400672) ; 内田 文彦 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70736008) ; 岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526) ; 正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (90241827)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: NASH / 歯周病菌 / Oral-Gut-Liver axis / Nrf2 / 遺伝子改変マウス

研究実績の概要

歯周病原細菌由来のリポ多糖（LPS）はNASHの発症進展を加速させる．Nrf2はLPSに対する貪食機能を果たすと推測される．本研究はKupffer細胞を含むmacrophageのみにNrf2を発現するmacrophage特異的Nrf2遺伝子レスキューマウス（Nrf2-mRes）を作製し，高脂肪食摂餌（HFD）とLPS投与によるNASHモデルにおける肝病変を観察した．肝病理組織では，WTは有意な変化を認めなかった．HFD + LPS群の比較では，Nrf2-KOはWTと比べ肝炎症および線維化が有意に高度であったが，Nrf2-mResでは改善していた．Nrf2-mResでは肝炎症と線維化の進行が抑止された．Kupffer細胞を含むmacrophageのNrf2は，当該NASHモデルの肝炎症と線維化の進行を抑止した．歯周病原細菌由来LPSが誘導するNASHの進展において，macrophage Nrf2は重要なNASH防御因子と考えられた．
抗酸化レドックス粒子 (RNPO) はLPSによる肝障害を軽減し，また，RNPOは活性酸素種を選択的に消去し抗酸化作用を発揮して，NASHを抑止することが判明している．現在，macrophageの貪食機能が減衰した全身Nrf2遺伝子欠損マウスに高脂肪食摂餌と歯周病菌LPS投与をおこない，Nrf2の発現低下（脆弱化）により生体の抗酸化作用が低下した個体において，慢性肝疾患における肝病態の増悪（肝炎症・線維化）の進展を抑止する生体材料であるRNPO がNASHの発症進展に対する抑止効果を発揮することが可能であるかを検証中である．

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of submandibular gland in oral squamous cell carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: K. Yamagata, M. Bukawa, F. Uchida, S. Fukuzawa, S. Takaoka, N. Ishibashi-Kanno, H. Bukawa.
  • 雑誌名: J Stomatol Oral Maxillofac Surg 巻: 125 ページ: 101662
  • DOI: 10.1016/j.jormas.2023.101662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophage specific restoration of the Nrf2 gene in whole-body knockout mice ameliorates steatohepatitis induced by lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis through enhanced hepatic clearance. (2023)
  • 著者名/発表者名: K. Chihara, K. Okada, F. Uchida, I. Miura, S. Komine, E. Warabi, T. Takayama, H. Suzuki, T. Matsuzaka, N. Ishibashi-Kanno, K. Yamagata, T. Yanagawa, H. Bukawa.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 18 ページ: e0291880
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0291880
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anterior maxillary distraction osteogenesis with bone-borne intraoral buccal devices for maxillary hypoplasia with cleft lip and palate. (2023)
  • 著者名/発表者名: K. Yamagata, T. Mohri, A. Watanabe, M. Bukawa, F.Uchida, S. Fukuzawa, N. Ishibashi-Kanno, H. Bukawa.
  • 雑誌名: J Craniofac Surg 巻: 34 ページ: 1867*1871
  • DOI: 10.1097/SCS.0000000000009412
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic prediction using maximum standardized uptake value ratio of lymph node-to-primary tumor in preoperative PET-CT for oral squamous cell carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: N. Ishibashi-Kanno, K. Yamagata, T. Hara, S. Takaoka, S. Fukuzawa, F. Uchida, H. Bukawa.
  • 雑誌名: J Stomatol Oral Maxillofac Surg 巻: 124 ページ: 101489
  • DOI: 10.1016/j.jormas.2023.101489
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Easy low-cost surgical guide for anterior maxillary distraction osteogenesis with intraoral buccal devices. (2023)
  • 著者名/発表者名: K. Yamagata, K. Tsukamoto, F. Uchida, T. Mohri, H. Bukawa.
  • 雑誌名: Br J Oral Maxillofac Surg 巻: 61 ページ: 446-447
  • DOI: 10.1016/j.bjoms.2023.04.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 口唇裂・口蓋裂患者の上顎前方部化骨延長術時および術後矯正時の顎顔面形態変化. (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 敦、佐藤あゆみ、本多泉水、毛利 環、山縣憲司、武川寛樹.
  • 学会等名: 日本矯正歯科学会学術大会
• [学会発表] ビデオレクチャー9 唇顎口蓋裂術後の上顎劣成長に対する前方上顎歯槽骨仮骨延長術 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山縣 憲司
  • 学会等名: 第 68 回 日本口腔外科学会総会
• [学会発表] p62 は口腔潜在的悪性疾患の悪性転換リスクのバイオマーカーになり得る. (2023)
  • 著者名/発表者名: 高崎 稜、内田文彦、高岡昇平、福澤 智、菅野直美、廣畠広実、山縣憲司、柳川徹、 武川 寛樹.
  • 学会等名: 第 68 回 日本口腔外科学会総会
• [学会発表] NAFLDの肝炎症線維化進展は歯周病重症度および歯周病原菌組成と関連する. (2023)
  • 著者名/発表者名: 千原 佳菜子，岡田 浩介，呉 世昶，山縣 憲司，正田 純一.
  • 学会等名: 第３１回日本消化器関連学会集会
• [学会発表] 転移性エナメル上皮腫の治療戦略 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山縣 憲司、寺田 和浩、内田 文彦、菅野 直美、武川 寛樹
  • 学会等名: 第41回日本口腔腫瘍学会総会