高脂肪食不活動による骨格筋障害に対する鍵分子Lipin1を中心とした包括的検討

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K11684
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 筧 佐織 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (00450560)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 骨格筋

研究実績の概要

高脂肪食摂取、座りがちな生活、すなわち悪い生活習慣が健康に悪影響を及ぼすことは古代よりいわれてきており、節制や運動の推奨がなされてきている。身体不活動や高脂肪食は骨格筋に対してメタボリックシンドロームや2型糖尿病の最も重要な病態であるインスリン抵抗性を惹起するだけでなく、骨格筋の量を減少させることが示唆されている。そのため、不活動や高脂肪食により生じる、骨格筋のインスリン抵抗性と萎縮は、共通の病態基盤を持っている可能性がある。これまで我々は、高脂肪食＋不活動によるフォスファチジン酸脱リン酸化酵素（Lipin1）発現量と活性の増加が、骨格筋のインスリン感受性と骨格筋量を同時に、相加的に低下させうる重要な鍵分子であることを示すデータを得た。これに対して、Lipin1の骨格筋量への影響をin vitroで確認するために、C2C12マウス筋管細胞に対して野生型Lipin1-wt、核内以降シグナルを置換した異性体であるLipin1-9Aを過剰発現させ、筋萎縮関連遺伝子（Atrogin1, Murf1, myostatin）の発現量をmRNAで確認した結果、Lipin1-wtではAtrogin1, MuRF1では発現量に変化が見られなかったものの、Myostatin発現量がLipin1ーwt過剰発現で約4.5倍に増加していたのに対し、Lipin1-9AではMyostatinの発現量の増加が認められなかった。Myostatinは骨格筋などより分泌される液性因子で骨格筋にオートクライン、パラクラインに作用する因子で、高齢期の筋萎縮の原因であるともいわれる。本結果より、Lipin1が骨格筋萎縮に関連する可能性が示唆された

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究計画に記載した動物を使用した実験について、疫病の影響によって規模を縮小していた影響があり少し当初の計画より遅れている。

今後の研究の推進方策

研究環境も十分元に戻ってきているため、当初の計画通り研究を進めていく。
具体的には、Lipin1の筋力への影響を確認するためにin vivo, in vitroでのCa2動態の確認と筋力の測定を行う。
また、エピゲノムの影響を探るため、DNAメチル化の解析を行っていく。

研究成果

• [雑誌論文] Maintenance of contractile force and increased fatigue resistance in slow-twitch skeletal muscle of mice fed a high-fat diet. (2021)
  • 著者名/発表者名: Eshima H, Tamura Y, Kakehi S, Kakigi R, Kawamori R, Watada H.
  • 雑誌名: J Appl Physiol (1985) 巻: 130(3) ページ: 528-536
  • DOI: 10.1152/japplphysiol.00218.2020.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose Insulin Resistance and Decreased Adiponectin Are Correlated With Metabolic Abnormalities in Nonobese Men. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiya M, Tamura Y, Takeno K, Someya Y, Kakehi S, Sato M, Yamasaki N, Kadowaki S, Suzuki R, Furukawa Y, Sugimoto D, Kaga H, Funayama T, Nishitani-Yokoyama M, Shimada K, Daida H, Aoki S, Satoh H, Kawamori R, Watada H.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 106(5) ページ: e2228-e2238
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab037.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A decrease in plasma glucose levels is required for increased endogenous glucose production with a single administration of a sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor tofogliflozin. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki N, Tamura Y, Kaga H, Sato M, Kiya M, Kadowaki S, Suzuki R, Furukawa Y, Sugimoto D, Funayama T, Someya Y, Kakehi S, Nojiri S, Satoh H, Kawamori R, Watada H.
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab. 巻: 23(5) ページ: 1092-1100
  • DOI: 10.1111/dom.14312.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALDH2 rs671 Is Associated With Elevated FPG, Reduced Glucose Clearance and Hepatic Insulin Resistance in Japanese Men. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeno K, Tamura Y, Kakehi S, Kaga H, Kawamori R, Watada H.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 106(9) ページ: e3573-e3581
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab324.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short-Term SGLT2 Inhibitor Administration Does Not Alter Systemic Insulin Clearance in Type 2 Diabetes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Tamura Y, Kaga H, Yamasaki N, Kiya M, Kadowaki S, Sugimoto D, Funayama T, Someya Y, Kakehi S, Nojiri S, Satoh H, Kawamori R, Watada H.
  • 雑誌名: Biomedicines. 巻: 9(9) ページ: 1154
  • DOI: 10.3390/biomedicines9091154.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short-term physical inactivity induces diacylglycerol accumulation and insulin resistance in muscle via lipin1 activation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakehi S, Tamura Y, Ikeda SI, Kaga N, Taka H, Ueno N, Shiuchi T, Kubota A, Sakuraba K, Kawamori R, Watada H
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 321(6) ページ: E766-E781
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00254.2020
  • 査読あり