エピゲノム制御に着目したサルコペニア肥満発症機構の解明

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K11692
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 伊藤 亮 東北大学, 医学系研究科, 助教 (80733815)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: エピゲノム / サルコペニア肥満 / 代謝 / 脂肪 / 骨格筋 / 血管内皮

研究実績の概要

肥満やサルコペニア、その両方を伴うサルコペニア肥満症は超高齢社会にある本邦の大きな問題である。その発症にはどのような食生活や運動習慣を経験したかが関わっているがまだよくわかっていない。エピゲノムはゲノムDNAやヒストンに化学修飾を付加する後天的な遺伝情報であり、外部環境を細胞に記憶させる遺伝子発現制御機構であると考えられている。我々はエピゲノムにより制御される代謝の研究を通して、ヒストン脱メチル化酵素活性を阻害したマウスが加齢に伴いサルコペニア肥満を呈することを見出した。本研究では、ヒストン脱メチル化によるエピゲノム制御に着目し、脂肪-血管-骨格筋の組織間相互作用におけるエネルギー代謝とその破綻によるサルコペニア肥満発症機構の解明を目指した。当該年度では、骨格筋もしくは脂肪特異的にヒストン脱メチル化酵素Jmjd1aを欠損したマウスの解析から、骨格筋や成熟脂肪組織でJmjd1aを欠損してもマウス個体は肥満を呈さないことを見出した。興味深いことに、前駆脂肪細胞特異的Jmjd1aマウスは顕著な体重増加を示しており、今後運動機能解析を行い、サルコペニア肥満が発症しているか否かを明らかにする必要がある。一方、Jmjd1a機能喪失によるサルコペニア肥満の原因が脂肪、骨格筋細胞自律的なものだけではなく、脂肪-血管-骨格筋の相互作用に依るものである可能性を疑い、血管特異的Jmjd1a欠損マウスを作出した。このマウスは野生型に比べて体重が増加する傾向を示す端緒的な結果を得ている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

骨格筋もしくは脂肪特異的Jmjd1a欠損マウスの解析から、両者のマウスは肥満症を呈さないことを明らかにした。また、脂肪前駆細胞特異的にCreリコンビナーゼを発現するPdgfra-CreとJmjd1a floxマウスから作出した脂肪前駆細胞特異的Jmjd1a欠損マウスをは顕著な肥満症を呈することを明らかにした。さらに、血管内皮特異的にCreリコンビナーゼを発現するCdh5-Creマウスを利用した血管特異的Jmjd1a欠損マウスを作出し、このマウスがコントロールに比べて体重増加を示す端緒的な結果を得た。

今後の研究の推進方策

当該年度に作出し、体重増加傾向を示した脂肪前駆細胞特異的Jmjd1a欠損マウス、及び血管特異的Jmjd1a欠損マウスの運動機能解析を行い、これらのマウスがサルコペニア肥満症を発症しているか否かを検証する。

次年度使用額が生じた理由

下記の実験を次年度に行うため。
(1) 脂肪前駆細胞特異的Jmjd1a欠損マウスの脂肪、及び骨格筋を用いたトランスクリプトーム解析。(2) 血管特異的Jmjd1a欠損マウスの運動機能解析。

研究成果

• [雑誌論文] MYPT1-PP1β phosphatase negatively regulates both chromatin landscape and co-activator recruitment for beige adipogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Hiroki, Yang Ge, Yoneshiro Takeshi, Abe Yohei, Ito Ryo, Yang Chaoran, Nakazono Junna, Okamoto-Katsuyama Mayumi, Uchida Aoi, Arai Makoto, Jin Hitomi, Choi Hyunmi, Tumenjargal Myagmar, Xie Shiyu, Zhang Ji, Sagae Hina, Zhao Yanan, Yamaguchi Rei, Nomura Yu, Shimizu Yuichi, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 13, 5715
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33363-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Signal sensing histone demethylase regulates a concerted thermogenic response in brown adipose tissue and subcutaneous white adipose tissue in animals (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮、謝詩雨、ミャグマルトゥメンジャルガル、楊超然、高橋宙大、米代武、松村欣宏、酒井寿郎
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Different role of signal sensing histone demethylase JMJD1A for adaptive thermogenesis in brown adipose tissue and subcutaneous white adipose tissue in animals (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮、謝詩雨、ミャグマルトゥメンジャルガル、楊超然、高橋宙大、米代武、松村欣宏、酒井寿郎
  • 学会等名: 第95回内分泌学会学術総会
• [学会発表] Histone demethylation activity of JMJD1A is required for mitochondrial biogenesis and adaptive thermogenesis. (2022)
  • 著者名/発表者名: 謝詩雨、伊藤亮、ミャグマルトゥメンジャルガル、楊超然、高橋宙大、米代武、松村欣宏、酒井寿郎
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会大会
• [備考] 体細胞の燃焼を制御する酵素の発見 -栄養のとりすぎによる肥満と耐糖能悪化の改善につながる成果-
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2022/10/press20221017-01-beige.html